Сибирский государственный медицинский университет (г.Томск)

Эта статья была опубликована в сборнике научных трудов "Актуальные проблемы современной науки" (том 1, №3, 2012г.) c материалами IX Международной Телеконференции (29 октября - 3 ноября 2012 года) 

   Апоптоз - генетически запрограммированная, не вызывающая воспаления, энергозависимая форма гибели отдельных клеток, развивающаяся в ответ на внешние или внутренние сигналы. С помощью апоптоза осуществляется регуляция регенерации разных тканей, поддержание клеточного гомеостаза и элиминация трансформированных клеток [1].

    При инфекционно-аллергических миокардах процесс апоптоза является одним из основных механизмов повреждения кардиомиоцитов. Инициация данного процесса происходит в результате внедрения вируса, действия вирусного агента внутри клетки и активации иммунной системы.

   Запуск апоптоза в ответ на внедрение инфекционных агентов в кардиомиоциты является защитным механизмом, направленным на уничтожение инфицированных клеток и ограничение распространения вируса на неповрежденные миоциты [4,7].

   Нарушение регуляции апоптоза при инвазии вирусов в кардиомиоциты происходит вследствие их воздействия на белки и гены, регулирующие процесс генетически запрограммированной гибели клетки. Однако влияние вирусов на апоптоз неодинаково. Одни, например энтеровирусы, служат триггерами, стимулирующими процесс. Другие, как вирус Эпштейн-Барр, ингибируют апоптоз клетки, тем самым повышают свою выживаемость.

Влияние различных вирусов на процесс апоптоза в кардиомиоцитах.

   Установлено, что 2В-протеин энтеровирусов нарушает проницаемость клеточной мембраны, что приводит к увеличению концентрации кальция в клетке. Интрацеллюлярный кальций стимулирует синтез кальцинейрина, который приводит к активации проапоптозных членов Всl-2 семейства [11,12,14]. Также в регуляции апоптоза важную роль играет взаимодействие между капсидным протеином энтеровируса VP2 и проапоптозными белками клеток хозяина. Связывание вышеперечисленных структур приводит к активации каспазных энзимов, служащих пусковым механизмом в запрограммированной клеточной гибели [20,21].

  Вирус Эпштейн-Барр - в отличие от энтеровирусов ингибирует апоптоз, воздействуя на обмен антиапоптотического белка Вcl-2. Повышая его экспрессию, вирус становится устойчивым к механизму клеточной защиты, что создает благоприятные условия для длительной персистенции патогенного агента в кардиомиоцитах [11,18]. 

   Герпесвирусы (ВПГ1 типа, ВПГ 2 типа, ВПГ 6 типа) стимулируют апоптоз активируя каспазы 8 и 9 [11,12]. В настоящее время изучен еще один процесс,  посредством которого вирусы герпеса влияют на клеточную гибель. Данный механизм связан со сверхранним белком ICP27, увеличивающим уровень внутриклеточных активных форм кислорода. Изменение последних вызывает повреждения в системе антиоксидантных ферментов, что приводит к повышению активности фактора АР-1. В результате нарушается регуляция апоптоза, так как происходит снижение синтеза антиапоптозного белка Bcl-2 и усиление синтеза проапоптозного белка Bax [12,13,17].

    Влияние аденовируса на апоптоз неоднозначно. Он может, как стимулировать, так и ингибировать  генетически запрограммированную гибель клетки. Инициация связана с продукцией аденовирусного протеина Е4оrf4, который, включаясь в синтез белка клетки хозяина, активирует проапоптозный белок р-53. Кроме того, проходя через цитоплазму, Е4оrf4 повышает активность кальпаина - фермента из семейства цитозольных Са2+-активируемых цистеиновых протеаз, разрушающего белки цитоскелета и другие примембранные белки. В результате вышеперечисленных механизмов происходит запуск апоптоза. Подавление процесса клеточной гибели связано с синтезом белка, схожего по структуре с антиапоптозным протеином Bcl-2 [4,11,12].

  Парвовирус В19 способен инициировать апоптоз как самостоятельно, так и опосредованно, через активацию иммунокомпетентных клеток.  NS1-протеин вируса инициирует апоптоз через активацию каспаз 3 и 9, а белок Vp-1 – через активацию цитотоксичных Т-лимфоцитов [12,13,19].

  В развитии и исходе любого инфекционного заболевания не меньшее значение, чем патогенное действие возбудителя, имеет  реактивность иммунной системы. Тем более хотелось бы подробнее остановиться на иммунных механизмах регуляции апоптоза при миокардитах, в патогенезе которых немалую роль играют аутоиммунные реакции.

Апоптоз, возникающий при работе нормально функционирующей иммунной системы, несомненно, оказывает положительное влияние на течение инфекционного процесса, так как приводит к гибели только пораженных кардиомиоцитов. Основную роль в клеточной смерти играют цитокины, и наиболее изученными из них являются белки семейства ФНО (фактора некроза опухолей). Особенностью данных цитокинов является способность индуцировать апоптоз через специфичные рецепторы. К ним относят Fas-рецепторы. Они взаимодействуют с Fas-лигандами, которые экспрессируются активированными Т-лимфоцитами  и NK-клетками. Это приводит к запуску инициаторной каспазы-8, а также к транслокации кислой сфингомиелиназы в область мембраны и образованию церамида. Последний способствует фосфорилированию проапоптозных белков Bcl-2 семейства, что приводит к гибели миоцита [1,10,15,16].

    Другим, достаточно хорошо изученным, медиатором воспаления является оксид азота (NO), который оказывает мощное противовирусное действие. Изменяя электрический потенциал митохондриальной мембраны, оксид азота повреждает структуру цитохрома С, что приводит к высвобождению его из митохондрий и активации эффекторной каспазы-3. Возникает цепь каскадных реакций, приводящих к гибели инфицированного кардиомиоцита [4,7,10].

Т-лимфоциты.

  Реализуют запуск апоптоза несколькими путями. Первый – перфорининдуцированная гибель клетки. При взаимодействии Т-лимфоцита и клетки-мишени происходит повреждение ее мембраны белком перфорином и растворенные гранзимы попадают внутрь клетки. Гранзимы – это сериновые протеазы, собранные в гранулы и образующиеся в СD4. Они активируют каспазный каскад, который заканчивается апоптозом.  Сериновые протеазы могут влиять на инициаторные каспазы (8,9,10), которые затем действуют на эффекторные (3,6,7) или же точкой приложения ферментов могут сразу оказаться каспазы-3, -6, -7. Второй путь реализуется при взаимодействии с Fas-рецепторами. Механизм подобен процессу запуска апоптоза белками семейства ФНО [1,4].

  Дисбаланс  или дефекты цитокиновой сети приводят к аутоиммунным реакциям, направленным на кардиомиоциты, и способствуют хронизации процесса. Ряд авторов сообщают, что резко повышенный уровень ФНО в крови у больных миокардитом обуславливает прогрессирование заболевания и считается неблагоприятным прогностическим фактором, так как оказывает отрицательное инотропное и цитотоксическое действия, приводя к хронической сердечной недостаточности [15, 16].

Таблица №1. Особенности регулирования апоптоза при инфекционно-аллергических миокардитах.

   Заключение

Апоптоз кардиомиоцитов может играть как положительную, так и отрицательную роль в патогенезе и исходе миокардитов. Возможно, более подробное изучение механизмов регуляции апоптоза поможет ответить на вопрос: почему один и тот же инфекционный процесс вызывает у одних пациентов реконвалесценцию, у других же прогрессирование болезни с последующим развитием хронической сердечной недостаточности, и позволит  повысить эффективность лечения миокардитов, а также улучшить прогноз путём использования лекарственных средств, влияющих на процесс клеточной гибели.

Список литературы.

1.       Бершова Т.В., Монаенкова С.В., Гасанов А.Г. Патогенитическое значение апоптоза при сердесной недостаточности / / Педиатрия. – 2009. - Т.88 – №6 - С.147-154.

2.       Бочаров А.Ф., Кицак В.Я., Бочаров Е.Ф., Труханов А.А. Вирус простого герпеса. – Новосибирск: Наука, 1982. – 220с.

3.       Бойцов С.А., Дерюгин М.В. Неревматические миокардиты / / Руководство по кардиологии: Уч. Пособие в 3 т. / Под редакцией Г.И.Сторожакова, А.А. Горбаченкова. - М.: Гэотар-Медиа, 2008. – Т. 2. –С. 116-145.

4.       Гиляревский С.Р. Миокардиты: современные подходы к диагностики и лечению / С.Р. Гиляревский / / М: Медиа Сфера. – 2008. – С.328.

5.       Григорьева Н.М.  Диагностические критерии миокардита / / Российский медицинский журнал. – 1996. - №2 – С.56-61.

6.       Гуревич М.А., Мравян С.Р., Григорьева Н.М. К патогенезу и диагностике крупноочаговых поражений миокарда при дилатационной кардиомиопатии / / Клиническая медицина. – 1997. - №7 – С.9-11.

7.       Зверев В.В. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. / Зверев В.В., Бойченко М.Н. / / М.: ГЭОТАР  Медиа , 2010. - С.448.

8.       Коволенко В.Н., Несукай Е.Г. Некоронарогенные болезни сердца / / Практическое руководство. Киев, Морион. – 2001.

9.       Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. Некоронарогенные болезни сердца. Практическое руководство

10.    Коршунов А.М., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток – апоптоз (обзор) / / Неврологический журнал. – 1998. - №1. – С.20-27.

11.    Митрофанова Л.Б., Кареев В.Е. Миокардиты. Стандарты морфологической диагностики при аутопсии и эндомиокардиальной биопсии / / Библиотека патологоанатома. – 2010. С. 5-23.

12.    Митрофанова Л.Б., Платонов П.Г. Морфология межпредсердной перегородки и межпредсердных соединений у больных с фибрилляцией предсердий / / Вестник аритмологии. – 2002. – Т.30. – С.43-49.

13.    Митрофанова Л.Д. Морфология и патогенез фибрилляции предсердий: вопросы и гипотезы / / Артериальная гипертензия . – 2008. №1 – С.79-83.

14.    Носова Д.С. Энтеровирусные (Коксаки  и ECHO) инфекции / / www.OCR Detskiysad.Ru.

15.    Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. О двух вариантах вирусного повреждения миокарда  / / Кардиология. – 2011. - №1. – С. 109-111.

16.    Палеев Ф.Н. Миокардиты / / Мед. помощь – 2002. - №6. – С. 3-9.

17.    Aita K., Sliga J. Herpes simplex types 1 and 2 infect the mouse pituitary gland and introduce apoptotic cell death / / Arch. Virol. – 2004. – Vol.30. – P.156-171.

18.    Dockrell D.H. Apoptotic cell death in the pathogenesis of infective diseases / / J.Infect. – 2001. – Vol.43, №4. – P.227-234.

19.    Rohayem J., Dinger J., Fischer R., Klingel K.,  Kandolf R., Rethwilm A. Fatal Myocarditis Associated with Acute Parvovirus B19 and Human Herpesvirus 6 Coinfection / / Journal of clinical microbiology. – 2001. – 39(12).

20.    van Kuppeveld F.J., Hoenderop J.G., Smeets R.L. et al.Coxsackievirus protein 2B modifies endoplasmic reticulum membrane and plasma membrane permeability and facilitates virus release / / EMBO J. – 1997. – Vol.12. – P.3519-3532.

21.    Zhang H.M., Yanagava B., Cheung P. et al. Nip21 gene expression reduces coxsackievirus B3 replication by promoting apoptotic cell death via a mitochondria-dependent pathway / / Circ.Res. – 2002. – Vol.90. – P.1251-1258.