Национальный центр СПИД Армении, отделение лечебного обеспечения и профилактики

Эта статья опубликована сборнике научных трудов "Фундаментальные науки и практика" с материалами Третьей Международной Телеконференции "Проблемы и перспективы современной медицины, биологии и экологии" - Том 1 - №4. - Томск - 2010.

Система антигенов главного комплекса гистосовместимости относится к наиболее важным из известных иммуногенетических систем человека. Первый антиген этой системы был открыт в 1958 г. Ж. Досее. К настоящему времени известно более 200 антигенов этой системы, стандартная номенклатура которой установлена комиссией ВОЗ как Human Leukocyte Antigens (система HLA). В настоящее время все антигены HLA подразделяются на три класса. К I классу относятся гены детерминирующие антигены локусов А, В, С, ко II классу гены детерминирующие антигены локусов HLA-DP, HLA-DR, HLA-DQ, HLA класса III  кодируют продукцию компонентов комплемента C₂ C_4a  C_4b   B_f  и цитокины ФНО и др. HLA класса I экспрессиированны на всех ядросодержащих клетках, HLA класса II в основном на поверхности антигенпредставляющих клеток, макрофагах, дендритных клетках, В-лимфоцитах, активированных Т-лимфоцитах. Функция HLA II молекул заключается в представлении распознанных экзогенных, по отношению к АПК, антигенов CD4-положительным Т-хелперам. CD4+рецепторы, представленные на Т-хелперах, являются естественными лигандами молекул HLA II класса.

У вируса иммунодефицита человека в составе поверхностного белка gp 120 имеются сходных участки с молекулами  МНС II класса и CD4+ рецепторами лимфоцитов, степень гомологии аминокислотного состава которых, составляет 40%.Один из первооткрывателей вируса иммунодефицита человека Люк Монтанье утверждал, что в основе СПИД скорее лежит аутоиммунный процесс с направленностью эффектов на Т-лимфоциты хелперы, чем прямой цитопатический эффект, при этом поверхностные белки gp 120 и gp 41 могут быть индукторами аутоиммунных реакций. В связи с этим представляется интересным исследования Ю. А. Митина (1998), в которых у половины ВИЧ инфицированных больных (52,4%) развивались манифестные формы аллергии преимущественно в виде ринита (46,1%), лекарственной аллергии (31%), крапивницы (17,2%), атопического дерматита (16,1%). При этом во второй стадии ВИЧ инфекции наблюдается 4-5 кратный рост сывороточных IgE, которые являются ключевой молекулой проявлений классических  аллергических состояний. Так же в острой фазе болезни, когда вслед за периодом инкубации у 20-50% появляются симптомы острой ВИЧ- инфекции, возникающий  мононуклеозоподобным синдромом ( кроснухо- или кореподобная сыпь, энантемы на слизистой ротоглотки, острый фарингит) можно объяснить аллергической перестройкой организма.

Связь системы HLA с развитием различных заболеваний, в том числе и аутоиммунных,  установлена в многочисленных исследованиях. Так, например HLA-В₂₇-с анкилозирующим спондилоартритом_, В₈-с миастенией, DR₃-с аутоиммунным хронически активным гепатитом, DR₄-с ревматоидным артритом, DR₂- с рассеянным склерозом. В крупных кагортных исследованиях было проанализораванно влияние HLA на естественное течение ВИЧ инфекции (быстрое прогрессирование и медленное прогрессирование). Связь между HLА класса I и благоприятным течением прослеживается примерно у 40% инфицированных из группы длительно непрогрессирующего течения. Так у носителей HLA-В_14, В_27, В_51, В_57, и С₈  инфекция прогрессирует медленнее, а у носителей HLA-А₂₃, В_37, В₄₉ иммунодефицит развивается быстро. Связь между HLА и развитием заболевания при ВИЧ были наглядно выявлены в исследованиях Kaul и соавторов при котором было обнаружено, что лимфоциты CD8 контактировавших и не заразившихся африканок и  лимфоциты CD8 ВИЧ инфицированных африканок распознавали разные эпитопы ВИЧ клеток.

Наименее изученными при ВИЧ инфекции  являются антигены  HLA класса II, играющие ключевую роль в представлении антигена Т-хелперам и инициации специфического иммунного ответа организма. Антигены  HLA класса II инициирует иммунный ответ, а HLA класса I реализуют его. Как выше было сказано, к антигенам  II класса относятся гены детерминирующие антигены локусов HLA-DP, HLA-DR, HLA-DQ. Антигены, представленные локусами HLA-DR, вступая во взаимодействие с  Т-хелперами, активируют последние, с развитием специфичного иммунного ответа на внедрившийся антиген. В отличие от представления антигена локусом HLA-DR, существует предположение, что представление антигена локусом HLA-DQ приводит к активации Т-супрессоров. Более того, Т-супрессоры распознающие детерминанты одной специфичности, способны выключить ответ Т-хелперов и синтез антител к детерминантам другой специфичности той же молекулы антигена. То есть Т-супрессоры, распознающие антиген в комплексе с молекулами HLA-DQ влияют на связывание Т-хелперов с антигенами находящимися в комплексе с молекулами HLA-DR. Происходит так называемая конкуренция антигенов, при котором один Т зависимый антиген подавляет иммунный ответ на другой. Вполне возможно вышеописанная схема "конкуренции антигенов" действует и при ВИЧ инфекции. Рассмотрим еще один возможный механизм активации Т-супрессоров. Как выше было сказано в составе вирусного белка gp 120, молекулы МНС II класса и CD4+ рецептора лимфоцитов имеются сходные участки. Возможно при проникновении ВИЧ в клетку белок gp 120, имеющий гомологичные участки с b2 доменом молекулы МНС II, действуя на её структуру, препятствует в дальнейшем ее нормальному функционированию. При этом, наряду с нарушением антигенпредставляющей функции АПК, свободные антигены, выходя на поверхность мембраны способны стимулировать Т-супрессоры. Ещё один механизм повреждения иммунной системы попадание в кровоток gp 120, который в дальнейшем циркулируя как растворимый антиген, слабо стимулируя Т-хелперы, эффективно активирует Т-супрессоры. При этом благодаря непрочной связи комплекса gp41 и gp120 около 50%  последнего отщепляясь от вируса  в дальнейшем попадает в кровоток.

Все выше описанные механизмы приводят к супрессии иммунного ответа. В пользу утверждения об изначальном супрессировании иммунного ответа при ВИЧ инфекции говорит и определение в крови инфицированных Т-хелперов, концентрация которых, даже в поздней стадии заболевания, не превышает 1 %. При этом концентрация инфицированных Т-хелперов и глубина поражений иммунной системы, по всему ходу болезни, несопоставимы. Механизмы супрессии запускаются клетками, имеющими фенотип Т-хелперов. К этим клеткам относятся Т-регуляторные клетки – центральные регуляторы иммунного ответа. Основная их функция – контролировать силу и продолжительность иммунного ответа, через регуляцию функции Т-эффекторных клеток (Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток). Эти клетки экспрессируют FOXP3-транскрипционный фактор, регулирующий транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-клеток и экспрессию цитокинов и других факторов, участвующих в супрессии иммунного ответа. Существует несколько механизмов иммуносупрессии: прямой, при непосредственном контакте между клетками и дистантный, осуществляющий на расстоянии – например через растворимые цитокины. Для супрессии иммунного ответа Т-регуляторные клетки выделяют цитокины TGF-b, IL-10, IL-35. Трансформирующий фактор роста бета (TGF-b), связываясь со своими рецепторами на поверхности  Т-эффекторных клеток ингибирует их активность, тем самым супрессируя иммунный ответ. Кроме того известна роль  TGF-b в синтезе плазматическими клетками Ig A. Супрессирующая роль IL-10 осуществляется посредством  подавления функциональной активности макрофагов, что в дальнейшем ведет к угнетению активности Th1 клеток и путем активации  Th2 клеток, к выработке цитокинов IL-4, IL-5, IL-6, IL-10. Т-reg. лимфоциты  экспрессируют на своей поверхности рецептор CTLA-4, который соединяясь с рецептором  CD86 на дендритных клетках ингибирует функцию активации последними Т-клеток. При прямом механизме супрессии Т-reg лимфоциты взаимодействуют с эффекторными Т-клетками и действуя через перфорины, образующие канал, вызывают апоптоз в этих клетках, тем самым элиминируя активные Т-клетки. Косвенным подтверждением вышеописанных механизмов иммуносупрессии при ВИЧ инфекции может быть прогрессивное снижение секреции цитокинов, в частности (IL-2)  Th1 клетками, угнетение клеточного звена иммунитета, угнетение цитолитической активности клеток-киллеров и наоборот увеличение синтеза цитокинов (IL-4, IL-10)  Th2 клетками, а также IgA плазматическими клетками при прогрессировании болезни.

Таким образом выявление связи между представлением антигенов молекулами главного комплекса гистосовместимости HLA класса II, в частности локусами DR, DQ, плотность их экспрессии на антигенпредставляющих клетках и активацией Т-регуляторных клеток при ВИЧ инфекции, выработкой иммуноцитами, в частности Т-reg, клетками  иммуносупрессирующих цитокинов по мере прогрессирования инфекции, могут внести ясность в некоторые процессы иммунопатогенеза при ВИЧ инфекции.

Одними из основных антигенпредставляющих клеток, экспрессирующих HLA класса II, являются дендритные клетки, которые подразделяются на две субпопуляции: миелоидные дендритные клетки, продуцирующие в основном IL-12, TNF, IFN-y и активирующие клеточное звено иммунитета и плазмоцидные дендридные клетки секретирующие в больших колличествах IL-1, а так же IL-4, IL-10 переключая дифференцировку нулевых Т-хелперов в Т-хелперы 2 типа. К основным атигенпредставляющим клеткам относятся также макрофаги, в частности эпидермальные макрофаги (клетки Лангерганса), которые играют важную роль в представлении антигена Т-хелперам при ВИЧ инфекции. В-лимфоциты также являются антигенпредставляющих клетками, однако они представляют в ассоциации с HLA II лишь тот уникальный антиген, которому комплементарен его собственный поверхностный Ig-рецептор.

Протективное и неблагоприятное влияние различных аллелей HLA класса II изучены меньше чем HLA класса I. Таким образом, изучение процессов экспрессии HLA класса II на  АПК и процессы взаимодействия их с  Т-хелперами  при ВИЧ инфекции в разные этапы болезни представляется нам интересным. Как выше было сказано, функция  HLA класса II заключается в инициации иммунного ответа, а молекул HLA класса I в его реализации. Учитывая важную роль в презентации антигена Т-хелперам первого и второго порядка DR локусами комплекса HLA класса II, в результате которого происходит активация, как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, иммуносупрессирующая роль  DQ локусов антигенов HLA класса II, изучение процессов экспрессии  антигенов этого комплекса, связь экспрессии антигенов различными локусами  HLA класса II с активацией Th₁, Th_2, T_reg  лимфоцитов, могут помочь лучше понять процессы, приводящие к несостоятельности иммунного ответа при ВИЧ инфекции.

С моей точки зрения  выявление связи  экспрессии антигенов HLA класса II на антигенпредставляющих клетках, плотность экспрессии, представление антигенов локусами HLA-DR, HLA-DQ с активацией клеточного Th₁ и гуморального Th₂ звеньев иммунитета, активацией иммуносупрессирующих регуляторных T_reg хелперов является наиболее перспективным и информотивным направлением в исследовании иммунопатогенеза ВИЧ инфекции. Связь между представлением антигенов локусами HLA-DR, DQ  антигенпредставляющими клетками (В-лимфоцитами, дендритными клетками) и активацией Th₁, Th₂ и T_reg лимфоцитов с выработкой соответствующих цитокинов.  Связь между представлением антигенов локусами HLA-DQ дендритных клеток и выработкой иммуносупрессирующих цитокинов регуляторными T_reg хелперами, соотношение молекул HLA II класса представляющих антиген локусами HLA-DR и HLA-DQ на антигенпредставляющих клетеах, помогут помочь глубже понять процессы происходящие в организме человека при заражении ВИЧ инфекцией.