1 Научно-исследовательский институт атеросклероза Российской академии естественных наук, г. Москва; 2 Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии Российской академии медицинских наук.

Эта статья опубликована сборнике научных трудов "Проблемы и перспективы современной науки" с материалами Четвертой Международной Телеконференции "Фундаментальные науки и практика" - Том 3 - №1. - Томск - 2011.

Введение
Цереброваскулярные заболевания, основу патогенеза которых составляет атеросклероз сонных артерий, являются одной из лидирующих патологий в России и других цивилизованных странах и занимают второе место в ряду главных причин смертности, уступая по этому показателю лишь заболеваниям сердца и уже опережая смертность от онкологических заболеваний. По данным эпидемиологических исследований, болезни сердечно-сосудистой системы составляют около 57% в структуре смертности в России на 2008 г., при этом треть регистрируемой патологии в этой группе занимают цереброваскулярные заболевания, в том числе ишемический инсульт [1]. По статистическим данным American Heart Association на 2007 г. Россия занимает первое место в мире по уровню смертности как от сердечно-сосудистых заболеваний в целом, так и от инсульта в частности [2]. Кроме того, цереброваскулярные заболевания являются ведущей причиной инвалидизации населения, так как менее 20% выживших возвращаются к прежней социальной и трудовой деятельности, и, следовательно, представляют собой одну из важнейших медицинских и социальных проблем. В связи с широкой распространенностью и огромной медико-социальной значимостью проблемы, первостепенную актуальность представляет своевременная диагностика и ранняя первичная профилактика данной патологии.
Следует отметить, что до 80% инсультов имеют ишемическую этиологию, т.е. в основном являются следствием неконтролируемого атеросклероза магистральных артерий, кровоснабжающих головной мозг [3]. Формирование атеросклеротических бляшек (АСБ) в мозговых и прецеребральных артериях, их дестабилизация с последующей артерио-артериальной эмболией являются одним из главных пусковых моментов в развитии ишемического инсульта. При этом локализация атеросклеротического поражения в экстракраниальных отделах брахиоцефального русла составляет до 75% атеросклеротических изменений, обуславливающих развитие церебральной ишемии [4,5]. Важным звеном патогенеза ишемического инсульта является не только присутствие возвышенных атеросклеротических поражений в каротидном бассейне, но и, согласно данным нескольких многоцентровых эпидемиологических исследований, даже увеличение толщины интимо-медиального слоя (ИМС) сонных артерий. Последнее существенно повышает риск первичного инсульта и является самостоятельным фактором риска независимо от наличия атеросклеротических бляшек в сонных артериях [6,7,8,9]. Так, был проведен совокупный анализ результатов, полученных в нескольких крупных исследованиях — ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities Study — Риск атеросклероза в сообществах), Rotterdam Study (Роттердамское исследование, Нидерланды), CAPS (the Carotid Atherosclerosis Progression Study – Исследование прогрессирования каротидного атеросклероза), CHS (the Cardiovascular Health Study – Исследование здоровья сердечно-сосудистой системы), KIHD (The Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study – Исследование факторов риска ИБС в г. Куопио, Финляндия), который продемонстрировал влияние толщины КИМ на прогноз развития инсульта в общей сложности у 37197 человек в возрасте от 19 до 75 лет. Было показано, что увеличение толщины КИМ на 0,1 мм повышает риск развития инсульта на 13-18% [10]. Однако в настоящее время в литературе недостаточно данных о значении интимо-медиального утолщения в ранних этапах развития цереброваскулярной патологии. Недостаточно изучено, имеется ли взаимосвязь между субклиническими неврологическими нарушениями и бессимптомным атеросклерозом.
Целью настоящего исследования явилось изучение ассоциации между изменениями в неврологическом статусе и наличием атеросклеротических поражений в сонных артериях (в том числе с диффузным утолщением интимо-медиального комплекса), а также с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний с у лиц с субклиническим атеросклерозом. Кроме того, мы проводили сравнительный анализ этих показателей у мужчин и женщин. В первую очередь нас интересовал вопрос, существует ли корреляция между минимальными неврологическими нарушениями и количественными характеристиками субклинического атеросклероза.

Пациенты и методы исследования
Исследование проводилось на базе городской поликлиники №202 при Московском государственном университете. В исследовании приняли участие 175 человек (85 мужчины и 90 женщины) в возрасте от 44 до 75 лет (средний возраст 63,8±7,1), у которых по данным ультразвукового исследования определялись субклинические проявления атеросклероза сонных артерий. Проводились оценка соматического и неврологического статуса, определение липидных показателей крови (общий холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности, триглицериды). При ультразвуковом сканировании сонных артерий оценивали наличие атеросклеротических бляшек по 4-бальной системе (0 — отсутствие возвышенных атеросклеротических поражений, 1-2 — стабильные атеросклеротические бляшки со стенозом просвета сосуда до 20% и от 20 до 70%, соответственно, 3 — гемодинамически значимые атеросклеротические бляшки со стенозированием более 70% просвета сонных артерий), а также измеряли толщину комплекса интима-медия общей сонной артерии на дистальном отрезке протяженностью 1 см в трех проекциях. Исследование проводили на аппарате SSI-1000 (Sonoscape, Китай).
Неврологический статус оценивали по 4-бальной системе (0 баллов — отсутствие неврологического симптома, 3 балла — максимальная выраженность неврологического симптома). Для последующего анализа использовали интегральный показатель неврологического статуса, представляющий собой общую сумму баллов. При оценке неврологической симптоматики учитывали субъективные жалобы участников исследования на головные боли, головокружение, инсомнии и мнестические нарушения, повышенную утомляемость. Кроме того, определяли функцию черепно-мозговых нервов, показатели координации и статики, изменения в чувствительной и двигательной сферах, пирамидной системе. 
Риск возникновения ишемической болезни сердца в течение последующих 10 лет оценивали на основании данных соматического статуса, показателей липидного профиля, анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний и наследственного анамнеза оценивали с использованием модели Вейбулла, разработанной на основании данных Фрамингемского исследования [11]. Прогностический риск инфаркта миокарда (фатального и нефатального) и внезапной смерти в течение 10 лет рассчитывали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, разработанной на основании данных Мюнстерского исследования [12]. Расчетный риск корректировали в соответствии с поправкой для Московского региона [13].
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы SPSS 14.0 (SPSS, США). Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Достоверность различий оценивали по U-критерию Манна-Уитни. Корреляцию между признаками внутри групп оценивали по Спирмену. Различия считали достоверными при вероятности безошибочного прогноза >95%.

Результаты исследования и обсуждение
Основные характеристики лиц, принявших участие в исследовании, представлены в Таблице 1.
У мужчин отмечались достоверно более высокие показатели систолического и диастолического артериального давления (p<0,001), более низкие уровни общего холестерина (p=0,002), холестерина липопротеидов высокой (p<0,001) и низкой (p=0,028) плотности. Как средняя, так и максимальная толщина ИМС сонных артерий у мужчин была достоверно выше, чем у женщин (p<0,001). Показатели прогностических рисков ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда также были существенно выше у мужчин по сравнению с женщинами (p<0,001). При этом группы не отличались по возрасту, индексу массы тела, частоте курения, гипертонии, сахарного диабета, уровню триглицеридов, по выраженности АСБ и интегральному показателю неврологического статуса (p>0,05).

Таблица 1. Основные характеристики исследуемых групп.

Признак	Мужчины	Женщины	Различия между группами, р
Количество пациентов	85	90
Средний возраст, годы	63,0±6,9	64,7±6,4	>0,05
Систолическое АД, мм рт.ст.	146±18	132±16	<0,001
Диастолическое АД, мм рт.ст.	87±11	81±8	<0,001
Индекс массы тела, баллы	26,5±3,6	27,3±4,0	>0,05
Курение, кол-во человек (%)	12 (14,5%)	12 (8,5%)	>0,05
Сахарный диабет, кол-во человек (%)	1 (1,2%)	7 (4,9%)	>0,05
Гипертония, кол-во человек (%)	53 (63,8%)	80 (56,3%)	>0,05
Средняя толщина КИМ, мкм	928±127	849±145	<0,001
Максимальная толщина КИМ, мкм	1077±155	975±173	<0,001
Наличие атеросклеротических бляшек, баллы	0,96±0,93	0,80±0,73	>0,05
Интегральный показатель неврологического статуса, баллы	10,0±8,9	11,1±7,9	>0,05
Общий холестерин, мг/дл	243±49	261±47	0,002
ЛПВП, мг/дл	62,9±15,5	73,7±15,9	<0,001
ЛПНП, мг/дл	152,0±40,6	161,1±42,5	0,028
Триглицериды, мг/дл	146±84	130±63	>0,05
Риск ИБС, %	35,5±16,4	14,3±10,4	0
Риск ОИМ, %	13,6±11,2	1,4±2,4	<0,001

У мужчин анализ взаимосвязи интегрального показателя неврологического статуса с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний выявил отсутствие корреляции с уровнями систолического и диастолического артериального давления, общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПВП, курением, сахарным диабетом, а также индексом массы тела (p>0,05). Выраженность неврологических симптомов коррелировала с возрастом (r=0,523, p<0,001). Была также выявлена корреляционная зависимость неврологического статуса с прогностическим риском инфаркта миокарда (r=0,356, p=0,001), но не с прогностическим риском ИБС (р=0,10).
У женщин интегральный показатель неврологического статуса коррелировал с возрастом (r=0,235, p=0,005), систолическим АД (r=0,294, p<0,001), индексом массы тела (r=0,185, p=0,027), но не был достоверно связан с диастолическим АД, липидными показателями, а также с показателями прогностических рисков ИБС и инфаркта миокарда (p>0,05).
У мужчин анализ взаимосвязи интегрального показателя неврологического статуса с прямыми количественными характеристиками каротидного атеросклероза выявил корреляцию со средней и максимальной толщиной интимо-медиального слоя сонных артерий (r=0,291, p =0,008 и r=0,254, p=0,021, соответственно), но не с наличием атеросклеротических бляшек в бассейне сонных артерий (р=0,47).
У женщин интегральный показатель неврологического статуса коррелировал со всеми использованными количественными характеристиками атеросклероза (r=0,251, p=0,003; r=0,261, p=0,002 и r=0,316, p<0,001, соответственно).
Средняя и максимальная толщина ИМС сонных артерий коррелировали между собой как у мужчин, так и у женщин (r=0,963 и r=0,975, соответственно, р<0,001). Максимальная толщина ИМС коррелировала с выраженностью атеросклеротических бляшек как у мужчин, так и у женщин (r=0,230, p=0,036 и r=0,295, p<0,001, соответственно). Средняя толщина ИМС коррелировала с выраженностью АСБ у женщин (r=0,283, p=0,001), а у мужчин такая взаимосвязь не достигла уровня статистической значимости (р=0,06).
Мы также изучили связь прямых показателей атеросклероза с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. У мужчин средняя и максимальная толщина ИМС коррелировали только с возрастом (r=0,257, p=0,019 и r=0,225, p=0,041, соответственно), но не с другими факторами риска. Степень выраженности АСБ не коррелировала ни с одним из факторов риска. У женщин средняя и максимальная толщина ИМС, а также степень выраженности АСБ коррелировали с возрастом (r=0,399, p<0,001; r=0,381, p<0,001 и r=0,271, p=0,001, соответственно) и с систолическим АД (r=0,241, p=0,004; r=0,228, p=0,006, и r=0,259, p=0,002, соответственно), но не с другими факторами риска.
Таким образом, в настоящем исследовании впервые выявлена корреляционная зависимость между прямыми показателями атеросклероза и изменениями в неврологическом статусе. Следует отметить, что в плане оценки как неврологического, так и атеросклеротического статуса участников исследования можно расценивать как условно больных, т.к. у них не было выраженной клинической симптоматики.
Ранее было известно, что толщина интимо-медиального слоя сонных артерий и уровень прогностических рисков инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца у мужчин выше, чем у женщин, и результаты нашего исследования не противоречат этим сведениям [6,7,14].
Наибольшей информативностью среди количественных показателей атеросклероза, как у мужчин, так и у женщин в отношении наличия ранних неврологических нарушений обладают средняя и максимальная толщина ИМС сонных артерий. По данным настоящего исследования наличие АСБ в бассейне сонных артерий и степень их выраженности обладает информативностью у женщин, но не у мужчин. Возможно, последнее связано с относительно небольшим размером мужской выборки в данном исследовании.
Анализ взаимосвязи интегральной оценки неврологического статуса, прямых показателей атеросклероза и традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний показал, что толщина интимо-медиального слоя сонных артерий является наиболее эффективным предиктором ранних неврологических нарушений. В современных публикациях существует большое количество данных подтверждающих тот факт, что толщина КИМ является важным прогностическим критерием развития острых нарушений мозгового кровообращения [10]. Так, согласно данным Роттердамского исследования, даже незначительное диффузное утолщение интимо-медиального слоя сонных артерий в пределах нормальных значений (до 900 мкм) существенно увеличивает прогноз первичного инсульта и является самостоятельным фактором риска независимо от наличия атеросклеротических бляшек в сонных артериях [6].
Таким образом, в данной работе мы продемонстрировали, что ранние неврологические проявления недостаточности мозгового кровообращения сопряжены с бессимптомным атеросклерозом, определяемым как увеличение толщины комплекса интима-медия сонных артерий. Естественным продолжением данного исследования должна явиться оценка диагностической значимости прямых количественных показателей атеросклероза в отношении выявления ранних неврологических нарушений.

Заключение
Диффузное утолщение интимо-медиального слоя сонных артерий является одним из факторов риска, определяющих даже минимально выраженные, субклинические изменения в работе центральной нервной системы на наиболее ранних этапах формирования цереброваскулярной патологии. Следовательно, даже при отсутствии клинических проявлений атеросклероза лица с диагностированным интимо-медиальным утолщением должны проходить комплексное обследование с консультацией специалиста-невролога для решения вопроса о необходимости своевременной профилактики острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, так как существует зависимость прямых показателей атеросклероза и ранних неврологических проявлений недостаточности мозгового кровообращения.
Ультразвуковая визуализация магистральных артерий, кровоснабжающих головной мозг, с определением толщины интимо-медиального слоя сонных артерий может стать одним из приоритетных методов диагностики атеросклеротических поражений с ранней оценкой прогностического риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений ишемического характера.

Работа проводилась при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ.
 
Список литературы
1.    Демографический ежегодник России. 2008. М., Росстат, 2008.
2.    Neyer J. A report from American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007; 115: 69-171.
3.    Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992; 339(8789): 342-344.
4.    Шмидт Е.В. Стеноз и тромбоз сонных артерий и нарушения мозгового кровообращения. М., 1963.
5.    Гусев Е.И., Боголепов Н.Н., Бурд Г.С. Сосудистые заболевания головного мозга. М., 1974.
6.    Bots M.L., Hoes A.W. Koudstaal P.J., Hofman A., Grobbee D.E. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam study. Circulation, 1997; 96(5): 1432-1437.
7.    Chambless L.E., Folsom A.R., Cleqq L.X., Sharrett A.R., Shahar E., Nieto F.J., Rosamon W.D., Evans G. Carotid wall thickness is predictive of incident clinical stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Am J Epidemiol., 2000; 151(5): 478-487. 
8.    Johnsen S.H., Mathiesen E.B. Carotid plaque compared with intima-media thickness as a predictor of coronary and cerebrovascular disease. Curr Cardiol Rep., 2009; 11(1): 21-7.
9.    Baldassare D., Amato M., Bondioli A., Sirtori C.R., Tremoli E. Carotid artery intima-media thickness measured by ultrasonography in normal clinical practice correlates well with atherosclerosis risk factors. Stroke, 2000; 31: 2426-2430.
10.    Lorenz M.W., Markus H.S., Bots M.L., Rosvall M., Sitzer M. Prediction of Clinical Cardiovascular Events With Carotid Intima-Media Thickness: A Systematic Review and Meta-Analysis. // Circulation.-2007.-V.115.-P.459-67.
11.    Odell P.M., Anderson K.M., Kannel W.B. New models for predicting cardiovascular events. J Clin Epidemiol., 1994; 47(6): 583-592.
12.    Assmann G., Cullen P., Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Muenster (PROCAM) study. Circulation, 2002; 105(3): 310-315.
13.    Tunstall-Pedoe H., Kuulasmaa K., Mahonen M., Tolonen H., Ruokokoski E., Amouyel P. Contribution of trends in survival and coronary event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project populations. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. Lancet, 1999; 353(9164): 1547-1557.
14.    Wingard D.L., Suarez L., Barrett-Connor E. The sex-differential in mortality from all causes and ischemic heart disease. Am J Epidemiol, 1983; 117: 165-172.