Казанской государственный медицинский университет

    На основании опубликованных экспериментально-клинических разработок  предлагаем для обсуждения следующие положения о сущности и механизмах формирования нестабильности генома  у человека при не наследственной патологии.
    Нестабильность генома (НГ) – это широко распространённое в популяции человека биологическое явление, представляющее определённое состояние генома в условиях патологии. Наиболее существенными признаками этого феномена являются - высокая мутабильность клеток больного организма и  совместимость генетических повреждений в клетке с её жизнеспособностью  и делением (по крайней мере, в первых генерациях). Фенотипически НГ определяется  появлением у больного (или вакцинированного), наряду со специфической симптоматикой,  мутационных (генных, хромосомных и геномных) изменений в  соматических или половых клетках. Эти изменения, как правило, появляются в ряде клеточных поколений и длительность их регистрации чаще всего регламентируется продолжительностью патологического процесса.
 НГ выявлена при инфекционной патологии (вирусные, инфекционные, паразитарные заболевания), опухолевых заболеваниях, болезнях сердечно-сосудистой системы,  нарушениях иммунного статуса, детских церебральных параличах, патологии новорождённых, травмах, профилактических вакцинациях  и т.д. Спектр  соматической патологии с НГ в настоящее время стремительно расширяется. Не исключено, что отрицательные результаты в диагностики этого явления при том или ином заболевании связаны не с отсутствием этого феномена, а с методическими погрешностями в протоколе  или недостаточной чувствительностью методов оценки уровня мутационной изменчивости. 
    Формирование НГ – многостадийный процесс, в котором следует различать три основные стадии: стадию подготовки, стадию формирования НГ и завершения. В подготовительной стадии у больного наиболее значимы два параллельно развивающихся альтернативных процесса:- повышение интенсивности эндомутагенеза  и снижение эффективности в работе систем защиты генома. Оба процесса инициируются начальными механизмами формирующегося патогенеза при данном заболевании. Интенсификация эндомутагенеза, как правило, связана с существенным повышением уровня эндомутагенов в организме, как за счёт усиленного поступления экзомутагенов (например, эндотоксина-мутагена из инфекта), так и в результате повышения генерации собственных эндомутагенов – активных форм кислорода, серотонина, гистамина, глутамина, таурина, малонового диальдегида, некоторых цитокинов и множество других, мутагенные свойства которых доказаны в различных экспериментах. Эти эндомутагены, как правило, являются участниками (в качестве интермедиатов или конечных продуктов) различных метаболических циклов (МЦ), которые при физиологических условиях не представляют особой угрозы для генома клетки. Такая безопасность гарантируется прежде всего наличием мощной системы антимутагенеза в клетке, быстрым периодом полураспада потенциальных метаболитов-мутагенов, высокой скоростью их трансформации в не мутагенные продукты, незначительным количеством, эффективно действующими системами депонирования, биотрансформации и выведения из организма и т.д. Однако, в условиях патологии происходит переход метаболизма на новый режим работы (например, нарушаются обратные отрицательные, тормозные связи). Это приводит к нарушению нормального течения реакций в  метаболических циклах и они превращаются в генераторы эндомутагенов, формируются   метаболические циклы кластогенеза (МЦК). Одновременно нарушается выработка метаболитов-протекторов всех эшелонов защиты  генома клетки. Следствием этих событий является повышение общего пула эндомутагенов в организме, которое происходит на фоне ослабления активности геномпротекторных систем. У больного в этом периоде регистрируемых изменений в  генетическом аппарате клеток не наблюдается. На втором этапе начинается процесс формирования повреждений в геноме с  одновременным снижением интенсивности элиминации мутантных клеток. Нарушения в генетическом аппарате возникают  на всех его уровнях и определяются работой репарационных систем. Так на уровне хромосом низкая эффективность работы восстанавливающих систем усиливает трансформацию первичных повреждений ДНК  в видимые перестройки. А это в условиях сниженной  эффективность иммунного надзора, падения объёма экстравазации, ингибиции апоптоза и др. приводит к тому, что у больного существенно повышается число клеток с различными мутациями. Понятно, что это неминуемо приводит к нарушению экспрессии генов и появлению  аномальных метаболитов, обладающих мутагенной активностью. В итоге формируется самоподдерживающая, кластогенная система, которая негативно влияет на течение заболевание, его прогноз и лечение. Третий этап, как правило, приходится на период реконвалесценции больного.  В этот период снижается уровень эндомутагенов в организме, нормализуется активность   защитных систем. У больного наблюдается снижение числа  клеток с повреждением генетического аппарата:- в одних случаях происходит восстановление генома, в других - клетки переходят в состояние некроза или апоптоза. Однако, в части клеток высокая мутабильность сохраняться достаточно долго. Возможно, это связано с переходом генома клетки в новое метастабильное состояние, которое совместимо с её жизнедеятельностью  размножением.
    Актуальность изучения НГ определяется взаимосвязью процесса НГ с большинством заболеваний. Это с одной стороны позволяет рассматривать НГ как типовой патологический процесс в разнообразной дизрегуляционной патологии, с другой наметить общие принципы коррекции этого феномена на основе концепции фармакологической защиты генома.