Читинская государственная медицинская академия

Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Естествознание и гуманизм» (2006 год, Том 3, выпуск 3), под редакцией проф., д.б.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника

    Одним из наиболее важных факторов, обеспечивающих физиологическую деятельность и выживание любого организма, является поддержание гомеостаза. Его нарушение под влиянием эндогенных (токсические продукты метаболизма) или экзогенных (ксенобиотики, в том числе лекарственные средства) воздействий может приводить к развитию различных патологических процессов. Ухудшающаяся экологическая ситуация, когда в окружающей среде появились сотни опасных ксенобиотиков, в том числе обладающих мутагенным и канцерогенным действием, сделала актуальным  изучение ферментных систем, ответственных за адаптацию и резистентность организма к изменяющимся условиям обитания и получивших название ферментов метаболизма и детоксикации ксенобиотиков (ФМДК). Фактически последствия действия ксенобиотиков на организм зависят от состояния его системы детоксикации или, другими словами, «метаболического статуса» [17].
    Биотрансформация ксенобиотиков (в том числе и лекарственных средств) осуществляется в 2 стадии [4, 9, 11, 17, 23].      Реакции I фазы являются несинтетическими. В процессе их ксенобиотики переходят в более полярные и более гидрофильные соединения, чем исходное вещество, за счет присоединения или высвобождения активных функциональных групп. Основными реакциями I фазы являются окислительные. Ферменты I фазы метаболизма представляют собой семейство энзимов Р-450, часто обозначаемых как CYP (CYtochrom P),  основная часть которых локализована в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита. Они обладают низкой субстратной специфичностью и способны метаболизировать практически все известные химические соединения, и поэтому часто называются оксидазами смешанной функции [4, 11, 23].     Реакции II фазы (синтетические) – этап биологической конъюгации исходного вещества и/или его промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами, такими как глюкуроновая кислота, глутатион, сульфат, в результате чего образуются полярные соединения, легко выводимые почками или желчью.  Для вступления в реакцию II фазы молекула должна обладать химически активным радикалом, к которому может присоединиться конъюгирующее вещество. Если такой радикал имеется в молекуле ксенобиотика изначально, то реакция конъюгации может осуществляться, минуя  I фазу, но все же чаще активные радикалы приобретаются веществом в реакциях I фазы [4, 11].
    Генетический полиморфизм характерен как для генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450, так и ферментов II фазы метаболизма. Экспрессия мутантных аллелей может приводить к синтезу ферментов с измененной активностью, что в свою очередь может быть причиной изменения скорости метаболизма ксенобиотиков. В зависимости он нее в популяции выделяют следующие группы: «активные» метаболизаторы, имеющие нормальный ген того или иного фермента (к ним принадлежит большинство населения); «медленные» метаболизаторы – носители мутаций, приводящих либо к синтезу дефектного фермента, либо вообще к его отсутствию, результатом чего является снижение  или даже  невозможность метаболизма какого-либо ксенобиотика; «быстрые» метаболизаторы  - носители мутаций гена, приводящих к синтезу фермента с высокой  активностью [3, 4, 7, 14].
    Распространенность «медленных» и «быстрых» метаболизаторов среди населения  неодинакова [8, 17, 26]. Наибольшие различия  были выявлены между африканской и другими популяциями, существенную  разницу в скорости биотрансформации имеют  представители разных народов  Азии, причем как между собой, так и по сравнению с европейцами [25, 26-28, 30].
    Скорость биотрансформирующих процессов  у индивидуума определяют по активности определенного фермента метаболизма (метод фенотипирования); по идентификации мутантных аллелей ферментов детоксикации ксенобиотиков (метод генотипирования); путем сочетания этих методик [4, 30].
    В настоящее время генотипически идентифицировано более 1000 изоферментов цитохрома Р-450, разработана их классификация [4, 31]. Но для  практической медицины методики генотипирования остаются недоступными из-за сложности их проведения и высокой стоимости. Фенотипические же методы (определение биотрансформирующей способности организма по скорости метаболизма модельного вещества) несовершенны. Так долгое время применяющийся с этой целью антипириновый тест отражает  активность  фермента CYP1A2 системы цитохрома Р-450, вклад которого  в окисление лекарственных средств составляет лишь 8,2% [4, 7, 8, 15]. Разработать универсальный тест для определения активности всех подсемейств цитохрома Р-450 невозможно, но на наш взгляд актуален поиск модельного вещества для исследования CYP2D6 так как этот фермент отвечает за метаболизм более 35% наиболее часто применяемых лекарственных средств (нейролептиков, антидепрессантов, β-адреноблокаторов, наркотических препаратов, гипотензивных средств), а также канцерогенов группы нитрозаминов [4, 21].
    С точки зрения современной биологии и медицины именно от метаболического  статуса организма зависят: риск развития и характер течения многих заболеваний [1, 10, 15, 17, 19, 20], в том числе злокачественных опухолей [2, 16, 22, 24]; успех фармакотерапии, особенно если она назначается на длительное время, и одновременно применяются несколько препаратов [5, 6, 9, 12, 13, 29]. В зависимости от скорости биотрансформирующих процессов одно и то же вещество может оказывать разное действие на разных индивидуумов: от индифферентного до токсического [32, 33]. Кроме того особенности метаболизма должны учитываться при трансплантации органов и тканей дополнительно к используемому критерию иммуносовместимости [17, 18]. Именно биотрансформирующие особенности организма должны служить критерием при профессиональном отборе  работников в химической промышленности и в других вредных производствах [17]. В целом же проблема гораздо шире и затрагивает не только медицинский аспект [7]. Вполне возможно, что от особенностей метаболизма зависит возникновение лекарственной и токсикологической зависимости (алкоголизма и наркомании). Но тип элиминации не является фатальной неизбежностью, он может быть изменен при помощи индукторов или ингибиторов печеночных ферментов.
    Таким образом,  тип элиминации пациента является прогностическим фактором риска различных патологических процессов, определяет течение заболеваний и успех фармакотерапии.
   

Список литературы:
1.    Анализ роли полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в развитии бронхиальной астмы и туберкулеза у жителей г. Томска / Е.Ю. Брагина [и др.] // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии : материалы Рос. науч.-практ. конф. с международным участием.  – Курск, 2006. – Т.1. – С. 440-443.
2.    Белицкий Г.А. Химический канцерогенез // Проблемы клинической медицины. – 2006. - №1 (5). – С. 10-15.
3.    Вартанян Ф.Е. Взаимосвязь генетических и средовых факторов с фармакотерапией // Клиническая фармакология и терапия. – 2006. – Т.15, №2. – С. 86-88.
4.    Введение в молекулярную медицину / под ред. М.А. Пальцева. – М.: ОАО «Издательство «Медицина», - 2004. – 496 с.
5.    Генотип-специфическая лекарственная терапия артериальных гипертензий – новый подход в индивидуальном подборе максимально эффективных и безопасных антигипертензивных препаратов / А.В. Полоников [и др.] // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии : материалы Рос. науч.- практ. конф. с международным участием. – Курск, 2006. – Т.2. – С. 341-345.
6.    Дутов А.А. О принципах и проблемах терапевтического мониторинга лекарств // Лаборатория. – 2004. - №4. - С. 2-4.
7.    Дутов А.А. Хроматография в практической медицине (Обзор II) // Забайкальский медицинский вестник. – 2002. - №2.- С. 27-34.
8.    Збровский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. -  М.: Медицина, – 2003. – 544 с.
9.    Клиническая фармакология и фармакотерапия / под ред. В.Г.Кукеса, А.К. Стародубцева. – М. : ГЭОТАР – Медицина, – 2004. – 640 с.
10.    Ковалев И.Е., Румянцева Е.И.. Система цитохрома Р-450 и сахарный диабет // Проблемы эндокринологии. – 2000. - № 2. – С. 16 – 22.
11.    Куценко С.А. Основы токсикологии. - СПб.: Фолиант, – 2004. – 720 с.
12.    Малин Д.И. Лекарственные взаимодействия психотропных средств (часть 1) // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2000. – Т. 2, №6. – С. 172-176.
13.    Метелица В.И. Аритмогенное действие лекарственных средств // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2005. – Т. 68, №2. – С. 68-77.
14.    Мирошниченко И.И., Птицина С.Н. Генетический полиморфизм и фармакокинетика лекарственных средств // Прил. к жур. «Качественная клиническая практика» -  «Клиническая фармакокинетика». – 2005. - №2 (3). – С. 35-39.
15.    Определение энзиматической активности цитохрома Р450 (CYP)1А2 у «шелеховских» пожарных / Ю.И. Черняк [и др.] // Токсикологический вестник. – 2002. - №2. – С. 5-10.
16.    Пирузян Л.А., Михайловский Е.М. Метаболическое организменное популяционное «конструирование in vivo» онкологической патологии при генетической предрасположенности индивидуумов. Сообщение 1 // Физиология человека. – 2001. – Т. 27, №3. – С. 113-121.
17.    Пирузян Л.А., Суханов В.А., Саприн В.А. Прогностический фактор риска развития патологических процессов, основанный на полиморфизме ферментов метаболизма ксенобиотиков  // Физиология человека. – 2000. – Т.26, №2. – С. 115-123.
18.    Пирузян Л.А., Михайловский Е.М. Теоретическое обоснование экспериментальных исследований выживаемости трансплантатов при разных фенотипах метаболизма ксенобиотиков у донора и реципиента // Физиология человека. - 1998. –Т.24, №1. – С.70.
19.    Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты и предрасположенность к хронической обструктивной болезни легких / Д.Г. Янбаева [и др.] // Молекулярная медицина. – 2005. - №2. – С. 58-63.
20.    Полоников А.В., Иванов В.П., Панфилов В.И. Полиморфизм G-50Т в промоторной области гена CYP2J2 и его связь с предрасположенностью к бронхиальной астме: пилотное исследование // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии : материалы Рос. науч.-практ. конф. с международным участием. – Курск, 2006. – Т.2. – С.75-79.
21.     Пруткина Е.В., Дутов А.А. Метод исследования детоксикационной функции печени // Там же – Т.2. – С. 462-463.
22.    Суханов В.А., Саприн А.Н., Пирузян Л.А. Фармакогенетические проблемы противоопухолевой терапии (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. – 2004. – Том 38, №7. – С. 3-9.
23.    Токсикологическая химия / под ред. Т.В. Плетневой. – М. : Издательская группа «ГЭОТАР – Медиа». – 2005. – 512 с.
24.    Bartsch Y., Nair U., Risch A. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancer // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. – 2000. – Vol. 9. – P. 3-28.
25.    Buck M.L. The cytochrome  P-450 enzyme system and effect on drag metabolism // Pediatr. Pharmacother. – 1997. - Vol. 3, № 5. - P. 211-216.
26.    Evans W.E., Johnson J. Pharmacogenomics: the inherited basis for interindividual differences in drug response // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. – 2001. – Vol. 2. – P. 9 -39.
27.    Huang C.W. Lai M.L., Lin M.S. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes // J. Chin. Med. Assoc. – 2003. – Vol. 66, No1. – P.57-62.
28.    Ji L., Pan S., Marti-Jaun J.  Single-step assays to analyze CYP2D6 gene polymorphisms in Asians: allele    frequencies and a novel *14B allele in mainland Chinese // Clin. Chem. – 2002. – Vol. 48, No7. – P.983-988
29.    Kirchheiner J., Heesch C., Bauer S. Impact of the ultrarapid metabolizer genotype of cytochromes P450 2D6 on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics // Clin. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol 76, No4. - P.302-312.
30.    Mares D., Legrand M., Sabbagh N. Polymorphism of the cytochrome P450 CYP2D6 gene in European population: Characterization of 48 mutation and 53 alleles, their frequencies and evolution // Pharmacogenetics. – 1997. – Vol. 7. – P. 193-202.
31.    Nebert D.W., Adesnik M., Coon M.J.  The P450 gene superfamily: recommended nomenclature // DNA. – 1987. – Vol.6. – P. 1-11.
32.    Rogers J.F., Nafziger A.N., Bertino J.S. Jr. Pharmacogenetics affects dosing, efficacy, and toxicity of P450-metabolized drugs // Am. J. Med. – 2002. – Vol.113, No9. – P.39-42.
33.    Watkins P.B. Role of cytochromes P-450 in drug metabolism and hepatotoxicity // Semin. Liver Dis. – 1990. – Vol.10. – P.235.