¹ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН» (Москва)

 ²Научно-исследовательский институт атеросклероза, Инновационный центр Сколково, (Московская обл., Сколково)

 ³ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития России, (Москва)

Эта статья была опубликована в сборнике научных трудов "Актуальные проблемы современной науки" (том 1, №3, 2012г.) c материалами IX Международной Телеконференции (29 октября - 3 ноября 2012 года) 

РЕЗЮМЕ

В настоящем обзоре рассмотрена ассоциация мутаций в 11-й и 17-й хромосомах человека с атеросклерозом. Представлены данные клинических исследований пациентов разных стран, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и их корреляция с мутационной нагрузкой ядерного генома. В большинстве представленных работ эта корреляция, по мнению авторов, является положительной, однако в некоторых статьях отмечена отрицательная корреляция данных патологий с мутационной нагрузкой.

ВВЕДЕНИЕ

Атеросклероз - это процесс, лежащий в основе большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кроме того, атеросклероз осложняет течение сахарного диабета, являясь одной из причин многих осложнений этого грозного заболевания.

Хорошо известно, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает первое место в общей структуре смертности в любой развитой стране. Россия в этом плане не является исключением, однако абсолютные цифры смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в России значительно выше, чем в других странах. Так, стандартизованный по возрасту показатель смертности от ИБС на 100 тыс. населения составлял в 1995–1998 гг. в России у мужчин 330,2, в то же время во Франции аналогичный показатель равнялся 49,1 [Марцевич СЮ, 2004].

Несмотря на изобилие информации, описывающей механизмы атерогенеза, крайне редко встречаются структурированные обзоры по такому вопросу как генетические предикторы раннего атеросклероза, находящиеся в открытом доступе. В настоящем обзоре приведены данные об исследованиях, выявивших ассоциацию генов, локализованных в 11-й и 17-й хромосомах человека, с атеросклерозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, причиной которых является атеросклероз, а также патологиями обмена веществ, приводящими к развитию атеросклероза.

Эта информация, несомненно, может быть полезной для медиков, в задачи которых входит профилактика атеросклероза, а также для молекулярных генетиков, планирующих проведение исследований в данной области.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСБ – атеросклеротическая бляшка

SNP – однонуклеотидная замена

ХОЛ – общий холестерин

ТГ - триглицериды

ХС ЛПВП  - липопротеины высокой плотности

ХС ЛПНП – липопротеины низкой плотности

ХС ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЦР / ПДРФ – ПЦР с последующим рестрикционным анализом

ТИМ – толщина интимо-медиального слоя

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ГК – гипертрофическая кардиомиопатия

ФП – фибрилляция предсердий

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ГЕНЫ ОДИНАДЦАТОЙ ХРОМОСОМЫ ЧЕЛОВЕКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

APOA4 – ген, кодирующий аполипопротеин А4, локализован в районе 23 полосы длинного плеча 11 хромосомы (11q23).

Среди людей с диабетом 1 типа увеличивается вероятность заболевания ишемической болезнью сердца (ИБС) и более высокий риск сердечно-сосудистой смерти, по сравнению со здоровыми людьми того же возраста. В то время, как хроническая гипергликемия и инсулинорезистентность могут лишь частично объяснить увеличение риска ИБС, мало известно о возможных генетических детерминантах ускоренного атеросклероза коронарных артерий при диабете типа 1. Целью ученых [Kretowski A  et all, 2006] было изучение ассоциации полиморфизмов аполипопротеина A-IV (APOA4) с кальцификацией коронарных артерий (ККА), маркером субклинического атеросклероза. Генотипировали два полиморфизма APOA4, приводящие к заменам Thr347Ser и Gln360Его у группы пациентов с сахарным диабетом 1 типа и контрольной группы. Аллель His360 был связан со значительно более высоким риском ККА у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, по сравнению с контрольной группой. Логистический регрессионный анализ, после поправки на риск ИБС, подтвердил, что наличие аллеля APOA4 His360 прогнозирует повышенный риск прогрессирования атеросклероза коронарных артерий у взрослых пациентов с сахарным диабетом 1 типа в течение длительного времени.

Данный ген также был рассмотрен группой исследователей из США [Karathanasis SK  et all, 1987]. Гены, кодирующие аполипопротеинов AI, CIII и AIV, локализованные в генах APOA1, APOC3 и APOA4, соответственно, тесно связаны между собой, организованны тандемно и локализованы в длинном плече хромосомы человека 11. Плазменная концентрация белков apoAI и apoCIII  была понижена у некоторых пациентов с преждевременным атеросклерозом из-за мутаций генов, кодирующих эти белки. Мутация, детектированная у одного из пациентов, представляет собой инверсию, содержащую обращённые 3 '- концы apoAI и apoCIII генов. Прерывания инверсии находятся в четвертом экзоне гена apoAI и первом интроне гена apoCIII. Экспрессия данной конструкции в культуре клеток млекопитающих показала наличие мРНК, представляющей собой продукт слияния apoAI и apoCIII. Отсутствие нормальных продуктов генов  apoAI и apoCIII в плазме пациентов приводит к нарушению гомеостаза холестерина и преждевременному атеросклерозу.

APOA5 – ген, кодирующий аполипопротеин А4,  так же как и APOA4, локализован в районе 23 полосы длинного плеча 11 хромосомы (11q23).

Плазменный уровень ХС ЛПВП является  наследственным признаком и играет важную роль в формировании предрасположенности к атеросклерозу. SNP в генах, участвующих в ХС ЛПВП-синтезе могут повлиять на плазменный ЛПВП и степень тяжести коронарного атеросклероза. APOA5 – один из таких генов. Генетическая изменчивость в гена APOA5 также связана с повышением концентрации триглицеридов.

Группа учёных из Тайвани [Chien KL et all, 2009] предполагает, что полиморфизм гена APOA5 G553T связан с резистентностью к инсулину и атеросклерозом сонных артерий. В данном исследовании приняли участие этнические китайцы, каждого из которых генотипировали по данному полиморфизму и измеряли ТИМ  сонной артерии. Оказалось, что люди, несущие APOA5 553T аллель (GT и TT) имеют достоверно более высокий уровень триглицеридов и аполипопротеина В, а также более низкие уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), чем участники с генотипом GG (связь мутации с уровнем триглицеридов была значимой для взрослых людей, а между генотипом APOA5 и низким уровнем ХС ЛПВП -  для взрослых и подростков).

Группа исследователей из Бостона [Elosua R et all, 2006]  пыталась установить связь между полиморфизмами гена  APOA5, ТИМ сонных артерий и стенозом. Участники исследования прошли ультросонографию сонных артерий и генотипирование на 5 полиморфизмов APOA5 (T1131C, A3G, C56G, G476A, и T1259C). Аллель C56G показал ассоциацию с ТИМ среди всех участников исследования. Гаплотип,  образованный четырьмя мутациями (T1131C, A3G, G476A, и T1259C), достоверно ассоциирован с ТИМ у участников исследования с высоким индексом массы тела.

APOC3 - ген, кодирующий аполипопротеин С3,  так же как APOA4 и APOA5, локализован в районе 23 полосы длинного плеча 11 хромосомы, в районе 1 и 2 субполос (11q23.1-q23.2).

Гиперлипопротеинемия третьего типа является редким расстройством липидного обмена, встречающаяся с частотой 1-5 из 5000. Она характеризуется накоплением триглицеридов и пациенты находятся в группе повышенного риска развития атеросклероза. Гиперлипопротеинемия третьего типа достоверно  ассоциирована с  наличием ε2 аллеля гена APOE (у большинства пациентов с данным диагнозом такая мутация есть). Однако только у 10% APOE2ε2-носителей развивается гиперлипидемия, и поэтому предполагается, что для проявления заболевания необходим ряд других сопутствующих факторов. Недавно было показано, что некоторые другие мутации гена APOA5  являются одним из таких побочных факторов. Целью исследования группы учёных из Германии [Evans D  et all, 2011] было  изучение развития атеросклероза сосудов головного мозга среди пациентов с гипертриглицеридемией третьего типа.  60 больных с диагностированной гипертриглицеридемией третьего типа и генотипом  APOE2ε2 были обследованы на ряд мутаций генов APOE, APOA5 и APOC3. Параллельно проводили обследование сосудов головного мозга и измеряли уровень липидов в крови участников исследования. Мутации T1131C гена APOA5 оказалась достоверно ассоциирована с повышенным риском развития АСБ у больных с гипертриглицеридемией третьего типа.

Аполипопротеин C-3 ингибирует гидролиз триглицеридов и  вовлечен в формирование ишемической болезни сердца. Авторы статьи [Pollin TI  et all., 2008] обнаружили, что около 5% Амишей из Ланкастера гетерозиготны по  нулл-мутации гена АРОС3 (R19X) и, как следствие, имеют вдвое меньшую концентрацию данного белка в крови. Носители данной мутации имеют более низкий постпрандиальный уровень триглицеридов, повышенный ХС ЛПВП и пониженный ХС ЛПНП в крови. Если судить по кальцификации коронарных артерий, субклинический атеросклероз у них встречается реже, чем у людей, не несущих дефектного аллеля.

Известно, что точечные полиморфизмы генов APOE, CETP и APOC3 связаны с атерогенными показателями липидного профиля, а в некоторых случаях и с повышенным сердечно-сосудистым риском. Однако данных об их влиянии на диагностику атеросклероза ранее не было. Поэтому группа австрийских учёных [Muendlein A  et all., 2008] исследовала совокупное влияние  данных полиморфизмов на наличие ангиографически определённой ишемической болезни сердца (ИБС). Из индивидуально значимых ассоциаций с коронарным стенозом были обнаружены только генотипы APOE ε3/ε4 и ε4/ε4. Также было выявлено синергетическое влияние полиморфизмов APOE ε3/ ε2/ ε4, CETP TaqIB и APOC3 C482T на диагноз ИБС.

Аполипопротеины A1, C3 и A4 играют важную роль в метаболизме ТГ и ХС ЛПВП. Однако, ассоциация полиморфных вариантов APOA1/C3/A4-кластера с риском развития инфаркта миокарда (ИМ) не была исследована. Группа авторов  из Бостона [Liu S et all, 2004] обследовала пациентов с ИМ. Была рассмотрена взаимосвязь между 2мя SNP (APOA1-XmnI и APOC3-SstI) и риском ИМ. Риск ИМ был достоверно выше для мужчин, несущих аллель X2 гена APOA1 по сравнению с гомозиготами по аллелю X1, а также для мужчин, несущих S2-аллель гена  APOC3 по сравнению с гомозиготами по аллелю S1. Связи генотипов с профилем ХС ЛПВП обнаружено не было, но была выявлена достоверная ассоциация уровня ТГ с гаплотипом, одразованным сочетанием 2х исследуемых локусов.

DRD4 – ген, кодирующий рецептор дофамина D4, картирован в районе 5 субполосы 15 полосы короткого плеча 11 хромосомы (11p15.5).

Известно, что уровень ХС ЛПВП ассоциирован с заболеваемостью атеросклерозом. В данном исследовании была изучена ассоциация полиморфных вариантов гена рецептора дофамина D4 (DRD4) с темпераментом и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (уровни ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и ТГ). В данном исследовании [Elovainio M  et all, 2005] была обследована выборка молодых финнов, все они были генотипарованы на наличие мутаций DRD4 и у каждого был обследован липидный профиль. Наличие более чем 2х мутантных аллелей по исследуемым локусам DRD4 оказалось связано не только с высоким уровнем ХС ЛПВП у мужчин, но и низким уровнем ХС ЛПВП у женщин. Темперамент был связан с уровнем ТГ у мужчин и ХС ЛПНП у женщин, что может быть опосредовано возрастом и весом.

INS – ген инсулина находится рядом с DRD4, в районе 5 субполосы 15 полосы короткого плеча 11 хромосомы (11p15.5).

Гипотеза влияния соматических мутаций на процесс атерогенеза доказала значимость таких изменений ДНК при формировании АСБ, как "потеря гетерозиготности", нестабильность микросателлитов и эпигенетическая изменчивость локусов, участвующих в патологическом процессе. Впервые количественный анализ профиля метилирования  1505 CpG-сайтов в 807 генах был проведён на выборке аорт и сонных артерий, поражённых атеросклерозом, группой американских учёных [Dong C et all, 2002]. 103 CpG-сайта в 90 генах имели отличие в профиле метилирования между нормальной и поражённой тканью артерий. Наиболее выраженные различия в уровне метилирования ДНК были зарегистрированы в одном из сайтов гена H19. Мутации в 10 генах из 103, имеющих различный профиль метилирования в здоровой и поражённой атеросклерозом тканях (ICAM1, GSTM1, IGFBP1, РОМС, APOA1, IL1RN, INS, LTA, MMP3, THBS2), по данным HuGENet, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

С 5'-конца человеческого гена инсулина (INS) имеется высоко полиморфный локус, содержащий 2 класса ПДРФ-маркеров, который наследуется как константный генетический элемент. Фрагмент со средним размером около 600 пар оснований (L-аллель) является генетическим маркером сахарного диабета 1 типа, в то время как фрагмент среднего размера около 2500 б.п. (U-аллель) ассоциирован с сахарным диабетом 2 типа 2 и диабетической гипертриглицеридемией. Результаты данного исследования [Mandrup-Poulsen T et all, 1986] показывают, что U-аллель является довольно сильным маркером развития атеросклероза. U-аллель не был связан с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как масса тела, артериальное давление или уровень сахара, триглицеридов и липопротеинов в крови. Предполагаемые функции данного полиморфизма в этиологии диабета 1 типа и атеросклероза не известны.

Изменения в последовательности ДНК фланкирующей 5'-области гена человеческого инсулина (U-и L-аллели) также изучались группой авторов [Tybjaerg-Hansen A et all, 1990] на предмет наличия ассоциации с атеросклерозом, уровнем липидов и возрастом. Исследуемые пациенты были разделены на группы: 1) пациенты, перенесшие ИМ (средний возраст 48 лет), 2) пациенты, перенесшие операцию по поводу стеноза сонных артерий (средний возраст 62 года) и 3) группа лиц с диагностированным ИБС и/или заболеванием периферических артерий (средний возраст 85 лет) и 4) контрольная группа. Среди женщин контрольной группы произошло значительное снижение частоты U-аллеля с возрастом (от 60 до 85 лет). Это снижение не доказывает, но подтверждает гипотезу о том, что U-аллель является проатерогенным, или L-аллель противоатерогенным. Возможное влияние U-аллель на развитие атеросклероза не опосредовано через обычные факторы риска.

MYBPC3 – ген, кодирующий сердечный миозин-связывающий белок, расположен в районе 2й субполосы 11 полосы короткого плеча 11 хромосомы (11p11.2).

Гипертрофическая кардиомиопатия (HCM) является одним из наиболее распространенных генетически-опосредованных сердечно-сосудистых заболеваний. Частой причиной ГК являются мутации в гене MYBPC3.

 Делеция 25 п.о., находящихся в интроне вблизи 3’–конца гена MYBPC3, связана с диллатационной (DCM) и гипертрофической (HCM) кардиомиопатией среди людей из Юго-Восточной Азии.  Авторы статьи  [Srivastava A et all, 2011] стремились определить роль делеции 25 п.н. в формировании  ИБС. Генотипировались  пациенты с ангиографически подтвержденной ИБС. Результаты показали, что полиморфизм MYBPC3 был связан с высоким риском уменьшения фракции выброса левого желудочка у больных ИБС. Для подтверждения результатов, учёные провели исследование на дополнительных пациентах и результаты подтвердились. Таким образом, делеционный аллель гена MYBPC3 может служить маркером сердечной недостаточности у больных ИБС с Юго-Восточной Азии.

Целью данного исследования [Oliva-Sandoval MJ et all, 2010] стало определение прогноза «гипертрофическая кардиомиопатия» для пациентов с одинаковыми мутациями в гене MYBPC3. У 18 больных с данным диагнозом были выявлены идентичные мутации в гене MYBPC3 (IVS23 +1 G→A). Для них был выполнен анализ родословных и были генотипированы члены их семей. Таким образом были оценены 152 человека. Выявлено 65 носителей мутации IVS23 +1 G→А, 61,5% из которых имели диагностические признаки гипертрофической кардиомиопатии. Пенетрантность заболевания увеличивается с возрастом, у мужчин болезнь развивается раньше, чем у женщин. В группе пациентов, несущих мутацию, средний возраст первичной манифестации заболевания был достоверно ниже, чем в контрольной группе. В 12 семьях с мутациями было 17 случаев внезапной сердечной смерти.

В статье [Lin J et all, 2010] группа учёных из Китая проанализировала мутации в 35 экзонах гена MYBPC3 среди пациентов с ГК в 11 независимых семейных линиях с помощью ПЦР и последующего прямого секвенирования. Для семей, несущих мутацию были собраны и проанализированы клинические данные. Две мутации гена MYBPC3 было идентифицированны  во всех 11 семьях. Мутация, приводящая к сдвигу рамки считывания  (Pro459fs), была выявлена в 17 экзоне в семье H8, и мутация, блокирующая сплайсинг, (IVS5 5G>C) была выявлена в интроне 5 семьи H3. Данные мутации были впервые описаны в китайской популяции и не были идентифицированы ни в одном из 110 контрольных образцов. Кроме вышеописанных мутаций, были детектированы ещё 7 ранее описанных.

ROBO4 – ген, кодирующий каруселеподобный центральный аксональный рецептор (гомолог 4), картирован на длинном плече 11 хромосомы, в районе 2 субполосы 24 полосы (11q24.2).

Белки семейства Robo - центральные рецепторы нервной системы, их роль в ангиогенезе неясна. В данной статье [Jones CA  et all, 2008] группа авторов из США задалась целью показать, что эндотелиальные белки Robo и Robo4 играют роль в поддержании сосудистой целостности. Растущий сосуд был сравнен с растущим аксоном, и действительно, многие белковые сети развития этих структур совпадают. Slit2 активирует Robo4, что, в свою очередь,  ингибирует VEGF-165-индуцированную миграцию, формирование трубки и проницаемость стенок сосуда, блокируя Src -активацию киназы. В мышиных моделях сетчатки и сосудистой оболочки сосудов делеция Robo4 усиливает ангиогенез, а Slit2 – ингибирует.

ГЕНЫ СЕМНАДЦАТОЙ ХРОМОСОМЫ ЧЕЛОВЕКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

                ACE – ген, кодирующий ангиотензин-превращающий фермент 1, локализован на длинном плече в районе 3 субполосы 23 полосы 17й (17q23.3)

                ACE I/D полиморфизм в основном исследовали в связи с ТИМ. В исследовании ученых [Kolaković A et all, 2011] была проанализирована ассоциация I/D полиморфизма с тяжелым атеросклерозом сонных артерий (КА) (стеноз>70%), детектированной с помощью каротидной эндартерэктомии. Изучались пациенты из Сербии. Регрессионный анализ показал, что аллель ACE D/D является существенным фактором риска тяжелого атеросклероза сонных артерий. Также было обнаружено влияние генотипа DD на наличие АСБ. Среди пациентов, имеющих сердечно-сосудистые диагнозы, частота аллеля D оказалась значительно выше по сравнению с бессимптомными пациентами.

                В работе группы учёных из Гонконга [Woo J et all, 2012] был рассмотрен вклад полиморфизма ACE I/D на развитие сердечно-сосудистых заболеваний  среди китайского населения. Выборка состояла из людей в возрасте старше 65 лет, для каждого из которых детектированы хронические заболевания, индекса массы тела (ИМТ), измерения лодыжечно-плечевого индекса и полиморфизмы гена ACE. Женщины с генотипом D/D имели наибольшее снижение среднего лодыжечно-плечевого индекса. D/D генотип был более распространён среди женщин, которые страдали от гипертонии или перенесли инфаркт миокарда. Тем не менее D/D генотип была связан со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний только у мужчин. Данное исследование даёт основание полагать, что D/D генотип ассоциирован с атеросклерозом, гипертонией и инфарктом миокарда.

                Группа авторов из США [Scheer WD et all, 2005] рапортует о том,  что инсерция/делеция аминокислоты Alu в гене ангиотензин-превращающего фермента, связанна с большей степенью выраженности атеросклероза аорты и коронарных артерий, а также микроскопическими характеристиками АСБ в коронарных артериях. Данное исследование было проведено на выборке из молодых мужчин в возрастном диапазоне 15-34 лет, погибших в результате несчастных случаев. По результатам данного исследования, генотип ACE не является предиктором раннего атеросклероза правой коронарной артерии и аорты.

                APOH - ген, кодирующий аполипопротеин Н, находится на длинном плече 17 хромосомы с 23 полосы до теломер (17q23-qter).

                Недавние исследования показали, что воспаление и аутоиммунные реакции имеют определенное отношение к атеросклерозу. В данном исследовании учёные из США [Chen Q et all, 2011] изучили ассоциацию титра антител к ХС ЛПНП с тяжестью ИБС на выборке женщин с подтверждённым диагнозом ИБС. Также были рассмотрены отношения антител к ХС ЛПНП к сывороточному уровню липидов и генотип пациенток по девяти генам-кандидатам (APOE, APOH, APOA5, LPL, LRP1, HL, CETP, PON1 и OLR1). Титр антител IgM к ХС ЛПНП был значительно выше группе пациенток со стенозом более 20%, чем в группе со стенозом менее 20%, но ассоциация была достоверной только для светлокожих. Уровень антител IgM к ХС ЛПНП достоверно коррелирован с уровнем ХОЛ и ХС ЛПНП также у белых. Множественный регрессионный анализ показал, что SNP LPL/S447X ассоциирован с уровнем антител IgM и IgG к ХС ЛПНП, а полиморфизм OLR1 / 3'UTR  - с IgМ к ХС ЛПНП.

                ERBB2 - ген, кодирующий 2й гомолог вирусных онкогенов эритробластической лейкемии, картирован на длинном плече 17 хромосомы в районе 1 субполосы 21 полосы (17q21.1).

                Воздействие мышьяка связано с повышением риска развития атеросклероза и сосудистых заболеваний. Несмотря на то, эндотелиальные клетки уже давно считаются главной мишенью токсического воздействия мышьяка, лежащие в его основе молекулярные механизмы во многом остаются неизвестными. Группа учёных из Бостона [Nuntharatanapong N et all, 2005] попыталась изучить сигнальный путь, вызванный арсенитом натрия. Было обнаружено, что арсенит натрия вызывает дозозависимое снижение жизнеспособности эндотелиальных клеток пупочной вены человека. Этот эффект коррелирует с индукцией p21Cip1/Waf1 - регуляторного белка клеточного цикла и апоптоза. Также обнаружено, что арсенит стимулированные ErbB1 и ErbB2 функционирующие как тирозин-фосфорилазы рецепотров, индуцируют активацию p21Cip1/Waf1.

                HNF1B - ген, кодирующий HNF1-содержащий белок гомеобокса В, локализован на длинном плече 17 хромосомы в районе от центромеры до 3 субполосы 21 полосы (17cen-q21.3).

                Считается, что сывороточный уровень ХС ЛПВП, от которого зависит степень развития атеросклероза, находится под генетическим контролем. Тем не менее, генетические компоненты, ответственные за уровень сывороточного ХС ЛВП еще предстоит определить. Недавнее исследование на нокаутных мышах показали, что ядерный фактор-1 альфа гепатоцитов (HNF-1 альфа) является одним из важнейших транскрипционных регуляторов метаболизма ХС ЛПВП. В данном исследовании [Babaya N et all, 2003] была изучена ассоциация полиморфизма гена HNF-1 альфа Ile27Leu с нарушениями липидного обмена, в частности уровня сывороточного ХС ​​ЛПВП.  Исследование проводилось на выборке из японских мужчин. Сывороточный уровень ХС ЛПВП был значительно ниже у пациентов с  генотипом Ile/Ile, а с Leu/Leu генотип ассоциирован с высоким сывороточным уровнем ХС ЛПВП. Предположительно, аллель Ile27 является маркером риска развития атеросклероза.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.       Марцевич СЮ. Атеросклероз.// Лечащий врач. 2004; 2(4).

2.       Babaya N, Ikegami H, Fujisawa T, Nojima K, Itoi-Babaya M, Inoue K, Nakura J, Abe M, Yamamoto M, Jin JJ, Wu Z, Miki T, Fukuda M, Ogihara T. Association of I27L polymorphism of hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene with high-density lipoprotein cholesterol level.// J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jun;88(6):2548-51.

3.       Chen Q, Reis SE, Kammerer C, Craig W, McNamara DM, Holubkov R, Sharaf BL, Sopko G, Pauly DF, Merz CN, Kamboh MI; WISE study group Association of anti-oxidized LDL and candidate genes with severity of coronary stenosis in the Women's Ischemia Syndrome Evaluation study.// J Lipid Res. 2011 Apr;52(4):801-7.

4.       Chien KL, Hsu HC, Chen YC, Su TC, Lee YT, Chen MF. Association between sequence variant of c.553 G > T in the apolipoprotein A5 gene and metabolic syndrome, insulin resistance, and carotid atherosclerosis.// Transl Res. 2009 Sep; 154(3):133-41.

5.       Dong C, Yoon W, Goldschmidt-Clermont PJ. DNA methylation and atherosclerosis.// J Nutr. 2002 Aug; 132(8 Suppl): 2406-2409.

6.       Elosua R, Ordovas JM, Cupples LA, Lai CQ, Demissie S, Fox CS, Polak JF, Wolf PA, D'Agostino RB Sr, O'Donnell CJ. Variants at the APOA5 locus, association with carotid atherosclerosis, and modification by obesity: the Framingham Study.// J Lipid Res. 2006 May; 47(5):990-6.

7.       Elovainio M, Puttonen S, Heponiemi T, Reuter M, Kivimaki M, Viikari J, Keltikangas-Jarvinen L. Relationship between DRD4 polymorphism and lipid metabolism: what is the role of novelty seeking?// Neuropsychobiology. 2005; 51(1):53-8.

8.       Evans D, Bode A, von der Lippe G, Beil FU, Mann WA. Cerebrovascular atherosclerosis in type III hyperlipidemia is modulated by variation in the apolipoprotein A5 gene.// Eur J Med Res. 2011 Feb 24;16(2): 79-84.

9.       Jones CA, London NR, Chen H, Park KW, Sauvaget D, Stockton RA, Wythe JD, Suh W, Larrieu-Lahargue F, Mukouyama YS, Lindblom P, Seth P, Frias A, Nishiya N, Ginsberg MH, Gerhardt H, Zhang K, Li DY. Robo4 stabilizes the vascular network by inhibiting pathologic angiogenesis and endothelial hyperpermeability.// Nat Med. 2008 Apr;14(4): 448-53.

10.    Karathanasis SK, Ferris E, Haddad IA. DNA inversion within the apolipoproteins AI/CIII/AIV-encoding gene cluster of certain patients with premature atherosclerosis.// Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Oct; 84(20):7198-202.

11.    Kolaković A, Zivković M, Radak D, Djurić T, Koncar I, Davidović L, Dincić D, Alavantić D, Stanković A. The association of ACE I/D gene polymorphism with severe carotid atherosclerosis in patients undergoing carotid endarterectomy.// J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012 Mar;13(1):141-7.

12.    Kretowski A, Hokanson JE, McFann K, Kinney GL, Snell-Bergeon JK, Maahs DM, Wadwa RP, Eckel RH, Ogden LG, Garg SK, Li J, Cheng S, Erlich HA, Rewers M. The apolipoprotein A-IV Gln360His polymorphism predicts progression of coronary artery calcification in patients with type 1 diabetes.// Diabetologia. 2006 Aug; 49(8):1946-54.

13.    Lin J, Zheng DD, Tao Q, Yang JH, Jiang WP, Yang XJ, Song JP, Jiang TB, Li X. Two novel mutations of the MYBPC3 gene identified in Chinese families with hypertrophic cardiomyopathy.// Can J Cardiol. 2010 Dec;26(10): 518-22.

14.    Liu S, Song Y, Hu FB, Niu T, Ma J, Gaziano M, Stampfer MJ. A prospective study of the APOA1 XmnI and APOC3 SstI polymorphisms in the APOA1/C3/A4 gene cluster and risk of incident myocardial infarction in men.// Atherosclerosis. 2004 Nov; 177(1):119-26.

15.    Mandrup-Poulsen T, Owerbach D, Nerup J, Johansen K, Tybjaerg Hansen A. Diabetes mellitus, atherosclerosis, and the 5' flanking polymorphism of the human insulin gene.// J Inherit Metab Dis. 1986; 9 Suppl 1:98-110.

16.    Muendlein A, Saely CH, Marte T, Schmid F, Koch L, Rein P, Langer P, Aczel S, Drexel H. Synergistic effects of the apolipoprotein E epsilon3/epsilon2/epsilon4, the cholesteryl ester transfer protein TaqIB, and the apolipoprotein C3 -482 C>T polymorphisms on their association with coronary artery disease.// Atherosclerosis. 2008 Jul; 199(1):179-86.

17.    Nuntharatanapong N, Chen K, Sinhaseni P, Keaney JF Jr. EGF receptor-dependent JNK activation is involved in arsenite-induced p21Cip1/Waf1 upregulation and endothelial apoptosis.// Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Jul;289(1):H99-H107.

18.    Oliva-Sandoval MJ, Ruiz-Espejo F, Monserrat L, Hermida-Prieto M, Sabater M, García-Molina E, Ortiz M, Rodríguez-García MI, Núñez L, Gimeno JR, Castro-Beiras A, Valdés M. Insights into genotype-phenotype correlation in hypertrophic cardiomyopathy. Findings from 18 Spanish families with a single mutation in MYBPC3.// Heart. 2010 Dec; 96(24):1980-4.

19.    Pollin TI, Damcott CM, Shen H, Ott SH, Shelton J, Horenstein RB, Post W, McLenithan JC, Bielak LF, Peyser PA, Mitchell BD, Miller M, O'Connell JR, Shuldiner AR. A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.// Science. 2008 Dec 12; 322(5908):1702-5.

20.    Scheer WD, Boudreau DA, Hixson JE, McGill HC, Newman WP 3rd, Tracy RE, Zieske AW, Strong JP. ACE insert/delete polymorphism and atherosclerosis.// Atherosclerosis. 2005 Feb;178(2):241-7.

21.    Srivastava A, Garg N, Mittal T, Khanna R, Gupta S, Seth PK, Mittal B. Association of 25 bp deletion in MYBPC3 gene with left ventricle dysfunction in coronary artery disease patients.// PLoS One. 2011; 6(9):e24123.

22.    Tybjaerg-Hansen A, Gerdes LU, Overgaard K, Ingerslev J, Faergeman O, Nerup J. Polymorphism in 5' flanking region of human insulin gene. Relationships with atherosclerosis, lipid levels, and age in three samples from Denmark.// Arteriosclerosis. 1990 May-Jun; 10(3):372-8.

23.    Woo J, Tang NL, Leung J, Kwok T. The Alu polymorphism of angiotensin I converting enzyme (ACE) and atherosclerosis, incident chronic diseases and mortality in an elderly Chinese population.// J Nutr Health Aging. 2012 Mar;16(3):262-8.