Читинская  государственная  медицинская  академия, Санкт-Петербургский государственный  университет

      Александр   Александрович  Богомолец  (1881-1946;    академик    АН  СССР  с 1932  года) в 1924 году  опубликовал работу  «Конституция и мезенхима», в которой ввел понятие «физиологической  системы соединительной ткани». А.А.Богомолец  указал на защитную, трофическую и морфогенетическую   (активное участие в процессах регенерации) функции соединительной ткани. Морфогенетическая значимость соединительной ткани в последующем была доказана множеством  наблюдений и экспериментов. Так,  при трансплантации костного мозга сначала восстанавливается соответствующая строма, затем кроветворение. [11] Более того, разработана методика пересадки консервированного (замораживанием, обработкой  формалином) аллотрансплантата (почки), который имеет свободную от клеток фиброзную структуру. «Мертвый каркас» в организме подвергается постепенной резорбции и замещается новообразованной тканью.  [7] Морфогенез стимулирует и пересадка цельной мертвой ткани. Считается, что взгляды А.А.Богомольца - основа нового научного направления «топобиологии», учения о биологических взаимосвязях, определяемых пространственным расположением биологических структур, дающим ключ к пониманию сложнейших механизмов морфогенеза. [10]

     Общую  схему регенерации (допустим, после пореза),  формирования плаценты, инфекционных гранулем можно представить следующим образом.   Чужеродные антигены активизируют лимфоциты, в частности Th1. Лимфоциты выделяют факторы, стимулирующие [как и ингибирующие, например,  ИЛ-10] макрофаги, в частности,  ФНО-альфа (фактора некроза опухолей),  ИФ-гамма (интерферона). ФНО-альфа  индуцирует синтез тканевого фактора (TF) макрофагами. Тканевой фактор (TF) – мембранный белок (рецептор фактора VIIa), запускающий (при локальном недостатке антикоагулянтов) внешний путь свертывания.  Выпадение фибрина и ПДФ (продуктов деградации фибриногена и фибрина)  стимулирует хемотаксис и активацию фибробластов, которые совместно с тучными клетками формируют строму. Далее ткань восстанавливается согласно «программе» построения стромы [упрощенно разрастание стромы можно сравнить с  морозным узором на стеклах и фракталами]. Роль фибрина доказывается тем, что лица с недостатком фактора XIII (фибринстабилизирующего фактора) бесплодны; регенерация у таких людей идет крайне медленно.  [2]   Лимфоциты могут как стимулировать, так и тормозить пролиферацию клеток [3];  ФНО-альфа  способен  индуцировать апоптоз (в частности,  лишних клеток).

     В настоящее время считается,  что морфогенез животного организма определяется состоянием цитоскелета клеток и соединительнотканных  волокон, в частности, базальных мембран между эпителием и мезенхимой.  Данным процессом управляют геном,  сигнальные молекулы  и регуляторы процесса адгезии (молекулы адгезии).  Компоненты внеклеточного  матрикса модулируют и митогениндуцированную пролиферацию  лимфоцитов. [8]

     [Дифференцировка структуры растительного организма предположительно представляется в четыре этапа:  формирование первоначального паттерна будущей пространственной конструкции,  преобразование в систему конструкционных элементов,  увеличение числа данных элементов и  дифференцировка  пространственной  структуры  растения. /1/]  В животном организме в процессе регенерации после увеличения числа клеток (третьего этапа), т.е. формирования «глыбы материала» начинается работа «скульптора» (лимфоцитов /?/) по отсеканию лишнего (апоптозом).  

     Не исключено, что в «переработке полевой информации» принимают участие и волокна соединительной ткани, соединяющиеся в «каркас» по силовым линиям» некоей «голографической структуры».   По А.Г. Гурвичу (1874-1954) упорядоченность жизненных процессов и их определенная направленность объясняются дистантным биополевым взаимодействием между клетками организма. В каждой точке пространства регулирующим является свой вектор поля. Самым чувствительным звеном в отношении дистантных биофизических   воздействий служат наиболее реактивные флуктуирующие подсистемы  (из триады И.Пригожина «структура – функция – флуктуации»). [Результаты измерения активности ферментных систем крови показывают значительную вариабельность свертывающей системы крови (времени выпадения фибрина  при  оценке  в  методике «времени  рекальцификации») и  продолжительности от инициации до  лизиса эритроцитов системой комплемента. /6/] Флуктуации в «силовых линиях»   («запрещенных зонах флуктуаций» /9/, «каркасе аттрактора») данного образа должны быть минимальными,  а «между ними» - значительными, что позволяет вносить элементы «творчества» в «переходных фазах».

     Флуктуации  особо значимы в неустойчивых подсистемах и тем более на границах раздела фаз,  определяя канализацию  развития.  Субатомные частицы космического излучения оставляют след (трек) в камерах, пересыщенных паром, конденсируя воду по ходу движения.  По аналогии представим, что  раствор фибриногена (в крови,  интерстиции /в патологии/)  тоже в любой момент готов  включиться в работу  (перейти в фибрин), как только  появятся протеазы (тромбин или иные).  Любые цепные реакции, как спусковой крючок,  срабатывают при появлении индуктора. Животный  организм – сплошные «эстафетные палочки» причинно-следственного детерминизма (эффекты гормонов,  физиологически активных цитокинов,  внутриклеточный сигналлинг,  последствия экспрессии генов; активация ферментативных каскадов  свертывающей, фибринолитической,  калликреин-кининовой,  ренин-ангиотензиновой систем,  системы комплемента;  индукция эмбриогенеза оплодотворением,  рефлексы, реакция макроорганизма на раздражители и пр.).  Выпадение фибрина (вернее, ПДФ  - продуктов деградации фибриногена и фибрина) служит сигналом  для активации  фибробластов  (модельно /условно/ можно представить, что  «трек» фибрина оставит трек соединительнотканных волокон).  

   Нервная система буквально «нафарширована»  тканевым фактором  [высушенный ацетоном  мозг даже используется как препарат «тромбопластин»]  - индуктором внешнего пути фибринообразования.  В то же время  тромбопластин ускоряет и  фибринолиз [5] (что способствует сохранению равновесия).    Эксперименты по влиянию фракций гомогенатов тканей (мозг, легкие, печень, сердце, скелетные мышцы, кишечник), полученных по методу A.Quick (по аналогии с методом получения тромбопластина), показали, что ткань мозга (и менее фракция легких) значительно ускоряет как свертывающий (в 3-4 раза), так и фибринолитический  (на 1/3) процесс.   Причем,  чем выше активность тромбопластина,  тем короче время лизиса  фибринового сгустка (коэффициент  парной корреляции - 0,93).  [5]  Нами показано, что за фибринолитическую активность ответственны коагулологические сайты тромбопластина – места сцепления с фактором VIIа.  С тромбопластином связывается плазминоген и/или его активатор.  Опять-таки налицо  конкуренция за противоположные исходы.

      Интересны  протекторные свойства C1q при нейродегенеративных процессах [12], а также факт защиты мозга  (противовоспалительный  эффект) со стороны ФНО-альфа. ФНО-альфа вызывает  апоптоз   Т-лимфоцитов и снижает таким образом  киллинг клеток  нервной  ткани; уменьшается секреция  провоспалительных  цитокинов  цитотоксическими Т-лимфоцитами. [13]  Не связан ли  описанный  феномен и с инициацией фибринолиза  (ФНО-альфа индуцирует  экспрессию тканевого фактора  /макрофагами,  эндотелием, астроцитами/) и снижением  последствий  избыточного фибринообразования?

     [Создается  впечатление,  что «на лезвии бритвы»  находится  не только квантовый  микромир  (постоянная тонкой структуры),   но и все тонкие регуляторные «настройки» организма. Примеры: ФНО-альфа – одновременно про- и противовоспалительный агент (в «физиологических»  концентрациях);   разворот свойств эндотелия  с «друга» на «врага» (в норме антикоагулянтный и антиагрегантный  эффект,  в патологии – наоборот); статины и либерины гипоталамуса и пр. Эволюция  пытается все сильнее зафиксировать саму переходную  фазу;  у   человека  даже  реально  управляемое сновидение (на границе сон-бодрствование).  Две пропасти около «лезвия  бритвы»  в  последнем  примере можно назвать режимом времени и режимом пространства  («спим  в  пространстве,  живем  во времени»).  Пространственные формы  больше сцеплены  со стромой и ее прообразами (фибрином),  временные – с функционированием клеток.  Архитектоника  ткани (ее формирование,  нормализация)  с данной философской  точки зрения  должна  быть больше связана  с  режимом  пространства (а следовательно,  коррекцию  следует проводить  ведением  препаратов  перед  сном;  в этом  случае эффекты  /«теоретически»/  должны  быть намного лучше).]

     Напрашивается следующая идея:   для того, чтобы наметить рост дендритов (нервных клеток /в норме/, макрофагов  /для утраты миграции/, эпителиоцитов /в патологии/ и других) в нужном направлении,  возможно, первоначально нужно выпадение неких фибриллярных протеинов (в т.ч. фибрина)  по ходу будущих  «ростовых трубок».  Они направляют  структуризацию  клеток и ткани.    Даже ряд бактерий, образующих  биопленки,  также  используют некие фибриллярные белки для  формирования каркаса, ходов транспортной системы входа и выхода, циркуляции питательных веществ и метаболитов. К примеру, требуется создать контакт двух нейронов через рост дендритов одной из клеток. Некие тонкие раздражители способствуют формированию трека (следа)  фибриновых волокон,  которые далее указывают путь направления роста дендрита.   В работе  О.П. Балезиной и соавторов (2007г.)  показана роль тромбина (индуцирующего фибринообразование) в новообразованиях нервной системы и нервно-мышечных синапсах.  Тромбин способствует регенерации синапсов. Травмы нервов сопровождаются увеличением экспрессии mРНК протромбина и рецепторов для сериновых протеаз (PAR) в нервной системе. PAR1  обычны на аксонах развивающихся мотонейронов и постсинаптических мембран – новообразованных контактов млекопитающих. [4]

     Флуктуации, запускающие цепные реакции (временной процесс /на фоне  гомеореза/)  передачи  «эстафетной палочки», и «флуктуации  тормозящие»  (индукцией противоположного)  - принципиально  различны [как ветви и ствол древа развития (поддержание  ствола, сети  – “гомеостаза  пространства”- важнее)].

           

 Литература

1.   Аналитические аспекты дифференцировки / Д.А. Воронов, О.Т. Демкин,    А.А. Зотов и др.  -  М.: Наука, 1991. – 264 с. 

2.   Аутоантитела к фактору XIII в сыворотке крови женщин с невынашиванием     беременности /   О.В. Митькевич,   И.С. Колотушина,  И.В. Пономарева  и др.       // Иммунология. – 1999. – N 2. – С. 44-46.

3.   Бабаева А.Г.  Роль иммунной системы в дизрегуляции морфогенетических       процессов / А.Г. Бабаева //  Дизрегуляционная патология. – М.: Медицина. 2002. – С. 366-385.

  4. Балезина О.П. Действие агониста  PAR1  на секрецию         ацетилхолина  в новообразованном нервно-мушечном синапсе мыши / О.П. Балезина,  Н.Ю. Герасименко,  С.М. Струкова   //  Бюлл.  эксперим.  биол.  и  мед. –  2007.  –  Т.144,  N 11.   –  С.  490-494.    

5.   Дульянинова А.Ю.   О физиологической  значимости тромбопластина  / А.Ю. Дульянинова (Резникова А.Ю.),  А.Н. Ложкина //  Цитомедины,  цитокины и антигены главного комплекса  гистосовместимости. – Чита, 1999. – Вып. 2. – С. 65-66.  

6.   Ложкина А.Н. Некоторые факторы, модулирующие  вариабельность свертывающей системы крови / А.Н. Ложкина // Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии. – С-Пб, 1998. – Т. 1. – С. 131-137.

7.   Муслимов С.А.  Морфологические аспекты регенеративной  хирургии / С.А. Муслимов. – Уфа:  Башкортостан, 2000. – 168 с.

8.   Никонова М.Ф. Различная  готовность  к  развитию  апоптоза  активированных  Т-лимфоцитов  в норме  и  при  системной  красной  волчанке / М.Ф. Никонова, Е.Г. Буланова, М.Л. Станислав  //  Иммунология. – 1997. -  N 6. -  С. 21-25.

9.   Удальцова Н.В.  Возможная космофизическая        обусловленность макроскопических флуктуаций в процессах разной природы  / Н.В. Удальцова,  В.А. Коломбет,  С.Э.Шноль.  – Пущино,  1987. – 96 с.

10. Филиппович Ю.Б.  Основы биохимии / Ю.Б. Филиппович. – М.: Флинта. 1999. – 507 с.

11. Фриденштейн А.Я.  Влияние микроокружения на пролиферацию и дифференцировку кроветворных клеток / А.Я. Фриденштейн // Иммунологические аспекты биологического развития. – М.: Наука, 1984. – С. 57-66.

12. Benoit M.  Regulation of neuronal gene and miRNA expression by the complement protein C1q associated with neuroprotection / M. Benoit, A.J. Tenner   // Mol. Immunol. -  2010. – V. 47. – P. 2250–2251.

13. Gold  R.  Termination  of  inflammation  in  the  nervous    system  / R. Gold,  R.A. Linker,  A. Chan  //  Rev.  Nevrol.  (Paris). – 2007. -  V. 163,   N 6-7. – P. 672-676.