Северо – Осетинская Государственная  Медицинская Академия

Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Естествознание и гуманизм» (2006 год, Том 3, выпуск 2), под редакцией проф., д.б.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника

Ангиогенез – сложный процесс, обусловленный балансом между ангиогенными стимулами и природными ингибиторами ангиогенеза (3). Данный процесс играет значительную роль в возникновении ряда таких патологических состояний, как сердечно – сосудистые (атеросклероз, гипертоническая болезнь) и ревматические заболевания, рост и развитие опухолей. К стимуляторам ангиогенеза относят ангиогенин, тимидинфосфорилаза, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (1, 2, 9). Ингибируют данный процесс такие эндогенные вещества как вазостатин, эндостатин, а так же экзогенные соединения – ингибиторы  АПФ,    ангиотензина- 2 и др.   
   За последнее время накапливается все больше доказательств того, что необходимым условием для дальнейшего роста опухолевых узелков диаметром 1 – 2 мм является формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток (неоангиогенез). Многочисленные лабораторные данные свидетельствуют о важной роли этого процесса в развитии и метастазировании ряда злокачественных новообразований ,включая рак молочной железы. Расположенные зачастую по соседству гиперпластические участки и участки озлокачествленной ткани привели к предположению, что  трансформация гиперпластических процессов в злокачественную ткань является результатом  действия неоваскуляционных процессов(5). Неоваскуляризация способствует трансфекции опухолевых клеток, стимулирует клеточные белки типа металлопротеиназ, факторы  роста, влияющие на опухолевую прогрессию.
   Значительной проангиогенной активностью обладает ангиотензин-2, индуцирующий выделение потенциально ангиогенного фактора VEGF. Ангиотензин 2 – пептидный гормон, продуцируемый ангиотензин – конвертирующим ферментом. Ингибиторы данного фермента, как и ангиотензина- 2, широко используются в клинике для лечения гипертонической болезни (ГБ). В ряде случаев было отмечено более низкое распространение раковых заболеваний у больных ГБ, принимающих ингибиторы АПФ (7). В лабораторных и  эпидемиологических исследованиях были выявлены  антимитогенные и антиканцерогенные эффекты ингибиторов ангиотензина ІІ и АПФ при раке печени, простаты, молочной железы, глиобластоме (4, 6, 8, 10). В настоящее время ведется дальнейшее изучение противобластомных эффектов некоторых ингибиторов АПФ (в частности, каптоприла, эналаприла).
   Целью нашего исследования явилось изучение влияния ингибитора АПФ каптоприла на возникновение опухолей молочной железы, у крыс, индуцированных химическим канцерогеном N- метил- N- нитрозомочевиной. 
   Материалы и методы: исследования проведены на 45 крысах - самках линии Вистар массой 100 – 120 г., полученных из вивария Пятигорской государственной фармацевтической академии. Животные содержались на стандартной лабораторной диете и получали воду без ограничения. В качестве канцерогенного агента использовано вещество N- метил- N- нитрозомочевина (MNM), синтезированное из С – метиламина гидрохлорида в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова М3 РФ. Опухоли молочной железы индуцировали по оригинальной методике путем подкожных инъекций MNM в область одной и той же молочной железы у основания левой передней лапки в дозе 2,5 мг на крысу в 0,2 мл воды для инъекций 1 раз в неделю в течении 5 недель (всего 5 инъекций, суммарная доза канцерогена составила 12,5 мг на крысу).
    Было сформировано две группы животных. Первой группе животных (25 крыс), служившей контролем, вводили только канцероген. Животные подопытной группы (20 крыс) получали с первого дня эксперимента одновременно с канцерогеном каптоприл по 50мг/кг массы тела 2 раза в неделю.
     Первые опухоли были зарегистрированы в контрольной и подопытной группах на 14 неделе. На 30 неделе эксперимента опухоли молочной железы были зарегистрированы у 87,5% животных контрольной группы и у 74% животных подопытной группы. Средний латентный период возникновений опухолей у животных контрольной и подопытной групп практически не отличались и равнялись – 124 ± 7,4 дня и 121,7 ± 8 дней соответственно. В группе животных, получавшей каптоприл, были значительно снижены темпы роста опухолей, по сравнению с контрольной группой. Средний размер новообразований в контрольной группе был равен 33,8 ± 4,6 см³, в подопытной группе -17,6 ± 2,3 см³. Средняя продолжительность жизни животных с ОМЖ в контрольной группе была равна 32,2 ± 2,1 дня и значительно уступала аналогичным показателям (50,6 ± 3,4 дня) в подопытной группе. К концу эксперимента в контрольной группе дожило 3 крысы, в подопытной группе -9 крыс.
   Таким образом, эффективность каптоприла на частоту возникновения ОМЖ, согласно данным нашего эксперимента, оказалась невысокой.  Препарат несколько  снижал ее (на 13,5 %) и практически не оказывал влияния на латетный период  развития опухолей. Антиканцерогенная  активность каптоприла была выражена  в основном по отношению к уже возникшим опухолям. Он  достоверно снижал темпы роста опухолей молочной железы почти вдвое при увеличении средней продолжительности жизни (в 1,6 раз) и выживаемости животных с опухолями.
    Такое достаточно выраженное торможение опухолевого роста при незначительном влиянии на частоту возникновения новообразований, было обусловлено, по-видимому, учитывая роль ингибиторов АПФ в неоваскуляризации, антиангиогенными свойствами каптоприла. Ингибирование неоангиогенеза в молочной железе могло быть вызвано рядом причин: угнетением тирозинкиназных рецепторов, рецепторов металлопротеиназ структурно гомологичных АПФ и вызывающих деградацию клеточного ядра, ингибированием VEGF или стимуляцией антиангиогенного ядерного белка тромбоспонина.

   Список литературы:
1. Abrams TJ, Murray LJ, Pesenti E, et al: Preclinical evaluation of the tyrosine kinase inhibitor SU11248 as a single agent and in combination with “standard of care” therapeutic agents for the treatment of breast cancer. Mol Cancer Ther 2: 1011 – 1021, 2003.
2. Fujita M, Hayashi I, and Yamashina S: Angiotensin type 1a receptor signaling-dependent induction of vascular endothelial growth factor in stroma is relevant to tumor-associated angiogenesis and tumor growth. Carcinogenesis. 2005 Feb; 26(2):271-9.       
   3. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell 1996; 86: 353 – 64.  
   4. Hori K, Saito S, Takahashi H: Tumor-selective blood flow decrease induced by an angiotensin converting enzyme inhibitor, temocapril hydrochloride. Jpn J Cancer Res. 2000 Feb; 91(2):261-9.
   5. Jensen HM, Chen I, DeVault MR, et al: Angiogenesis induced by “normal” human breast tissue: A probable marker for precancer. Science 218: 293 – 295, 1982. 
    6.  Juillerat-Jeanneret L, Celerier J, Chapuis Bernasconi C: Renin and angiotensinogen expression and functions in growth and apoptosis of human glioblastoma. Br J Cancer. 2004 Mar 8; 90(5):1059-68.
   7. Uemura H, Nakaigawa N, Ishiguro H, Kubota Y: Antiproliferative efficacy of angiotensin II receptor blockers in prostate cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2005 Aug; 5 (5): 307-23.
   8. Volpert OV, Ward WF, and Lingen MW: Captopril inhibits angiogenesis and slows the growth of experimental tumors in rats. J Clin Invest. 1996 Aug 1; 98(3):671-9.
   9. Williams RN, Parsons SL, and Morris TM: Inhibition of matrix metalloproteinase activity and growth of gastric adenocarcinoma cells by an angiotensin converting enzyme inhibitor in in vitro and murine models. Eur J Surg Oncol. 2005 Nov; 31(9):1042-50
   10. Yoshiji H, Kuriyama S, Noguchi R: Amelioration of carcinogenesis and tumor growth in the rat liver by combination of vitamin K2 and angiotensin-converting enzyme inhibitor via anti-angiogenic activities. Oncol Rep. 2006 Jan; 15(1):155-9.