Авторы: Е.В. Замятина1, Г.А. Данчинова3, А.С. Дмитриев4, Е.А.Кропоткина1, Н.Г. Жукова2, Л.В. Лукашова2, В.И. Злобин5, Г.Р. Абдулова4, Д.А. Валишин4
1ООО «НТМ», Томск; 2ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава , Томск; 3ГУ НЦ медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН, Иркутск; 4ГОУ ВПО БГМУ Росздрава, Уфа; 5ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва
Эта статья опубликована в сборнике по материалам российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционной патологии», посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Сибирского государственного медицинского университета (ноябрь 2009, г. Томск)
Скачать содержание сборника
Скачать сборник целиком
Йодантипирин (ЙА) – оригинальный противовирусный препарат, утверждённый к применению ФК МЗ РФ для профилактики и комплексного лечения клещевого энцефалита и для комплексного лечения геморрагической лихорадки (РУ ЛС-002505 от 29.12.2006 г.). Основным механизмом противовирусного действия ЙА является его способность индуцировать эндогенные интерфероны I и II типов. В данной работе представлен опыт применения противовирусного препарата йодантипирин (ЙА) в качестве профилактического средства при клещевом энцефалите (КЭ), а также комплексном лечении геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС).
В 2008 г. в эпидемический сезон клещевых инфекций на базе Центра клещевых инфекций ГУ НЦ медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН г. Иркутска проводилась научно-практическая работа по изучению эпидемиологической эффективности ЙА при экстренной профилактике КЭ. Из пациентов, обратившихся по поводу присасывания клеща, были сформированы 2 группы: основная, состоящая из 50 инфицированных, получающих в качестве профилактического средства ЙА, и контрольная, куда вошли 50 пострадавших от присасывания клеща и которым назначали иммуноглобулин человека против КЭ. Все исследуемые были жителями г. Иркутска в возрасте от 18 до 70 лет и не вакцинировались ранее против данной инфекции. Обязательным условием включения лиц в данное наблюдение было лабораторное скрининговое выявление антигена вируса КЭ в крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) в первые дни после присасывания клеща. Профилактические препараты (ЙА или иммуноглобулин против КЭ) назначали строго в соответствии с инструкциями производителей. Дозировка иммуноглобулина зависела от массы тела пострадавшего от присасывания клеща и составила от 5,0 до 10,0 мл. Повторное специфическое исследование крови на антиген и антитела к вирусу КЭ методом ИФА проводили через 2 и 4 недели после проведенной экстренной профилактики.
В результате проведенной работы оказалось, что в обеих группах больных КЭ не было зарегистрировано. Среди лиц, получавших ЙА, ни у кого через месяц не обнаружили в крови специфических антител (ранних и/или поздних) к вирусу КЭ, лишь у одного инфицированного сохранялось длительное антигеноносительство вируса КЭ без клинических проявлений. В группе лиц, получавших иммуноглобулин человека против КЭ в качестве профилактики, в 30% случаев обнаружены в крови поздние антитела к вирусу КЭ спустя две недели от момента введения препарата. С 2008 года и по настоящее время в г. Томске на базе ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава и филиала ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ в г. Томске продолжается исследование эффективности ЙА для экстренной профилактики КЭ лиц, подвергшихся присасыванию клещей, содержащих вирус КЭ. Кроме того, проводится изучение интерфероногенной активности ЙА у лиц с антигенемией вируса КЭ в сравнении с иммуноглобулином человека против КЭ.
Основной гипотезой настоящего исследования является то, что эффективность профилактического действия химиопрепарата ЙА сопоставима с эффективностью профилактического действия иммуноглобулина человека против КЭ, несмотря на различные механизмы действия, что позволяет рассматривать целесообразность применения ЙА в качестве средства экстренной неспецифической профилактики КЭ.
В 2008 году в исследование вошли 15 жителей г. Томска в возрасте от 18 до 70 лет, не вакцинированные ранее против КЭ; отрицающие факт присасывания клеща и заболевания КЭ, а также с положительным результатом на антиген вируса КЭ в крови и/или обнаруженном клеще методом ИФА. В дальнейшем исследовали кровь на определение антигена вируса КЭ и специфических (ранних и/или поздних) антител к вирусу КЭ через 2 и 4 недели после проведенной экстренной профилактики.
У 10 человек (6 женщин и 4 мужчины) из данной группы, средний возраст которых составил 38,5±3,5 лет, изучали еще влияние ЙА на спонтанную продукцию интерферона-? и -?. Содержание медиаторов воспаления определяли в сыворотке крови методом ИФА с использованием коммерческих тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Сроки иммунологического обследования: до проведения экстренной профилактики ЙА, через 48 часов и 10 суток. Для статистической обработки полученных данных применяли парный тест Стьюдента с вычислением среднего значения и стандартной ошибки (M±m; p<0,05).
После проведения экстренной профилактики ЙА заболевших КЭ в группе наблюдения не было. В крови инфицированных результаты исследования свидетельствовали о достоверном увеличении продукции интерферона-? у 5 лиц через 48 часов (с 5,35 до 24,3 пг/мл) и 2 человек через 10 суток (с 6,56 до 8,28 пг/мл). Повышение концентрации интерферона-? зарегистрировали у 3 обследованных через 48 часов (с 2,26 до 12,74 пг/мл) и у 2 – через 10 суток (с 1,4 до 5,23 пг/мл) при р<0,05.
В 2009 г. в исследовании принимает участие уже более 60 человек. Из них были сформированы 2 равнозначные группы, получающих в качестве профилактического средства ЙА и иммуноглобулин человека против КЭ. Профилактические препараты назначали строго в соответствии с инструкциями производителей. Участники обеих групп следовали четкому графику лабораторных и клинических обследований согласно протоколу исследования. Заболевших на данном этапе в обеих группах нет. Исследование продолжается.
Первое клиническое испытание ЙА в комплексной терапии ГЛПС было проведено на кафедре инфекционных болезней (зав. кафедрой – проф. Д.Х. Хунафина), на кафедре фармакологии (зав. кафедрой – проф. Е.К. Алехин) Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ), на базе Муниципального Учреждения «Инфекционная клиническая больница №4» г. Уфы. Было показано, что ЙА проявляет значительную терапевтическую эффективность при назначении его в ранние сроки заболевания (до 5-го дня болезни) в комплексе со стандартной терапией ГЛПС и способствует более быстрой положительной динамике исчезновения основных клинических симптомов и показателей, характеризующих функциональную способность почек, поражённых вирусом. Был разработан способ лечения больных ГЛПС ЙА при среднетяжелой и тяжелой форме, отработана схема применения препарата, изучено влияние ЙА на патогенетические механизмы ГЛПС (Д.А. Валишин, 1996; Г.Р. Абдулова, 2000; Р.Т. Мурзабаева, 2003, Л.Р. Шайхулина, 2004).
Выводы:
1. ЙА оказывает положительное влияние на клиническое течение болезни (сокращая продолжительность интоксикационного и болевого синдрома) и существенно снижает пиковые показатели гиперазотемии в разгар болезни (уровень мочевины и креатинина в крови);
2. Применение ЙА сопровождается ускоренным восстановлением параметров клеточного иммунитета (повышается количество СD3+, СD4+, СD20+, СD95+ субпопуляций лимфоцитов к полиурическому периоду заболевания) и повышает способность лейкоцитов продуцировать альфа-интерферон. Кроме того, ЙА способствует более быстрой нормализации уровня провоспалительных цитокинов IL-1 и ТNFа в сравнении с контрольной группой;
3. ЙА снижает интенсивность хемилюминесценции, имеющей статистически значимое изменение в полиурический период. Отмечается повышение индекса хемилюминесценции, что, по нашему мнению, свидетельствует о повышении функционального потенциала фагоцитов на фоне терапии с применением ЙА;
4. ЙА снижает процессы пероксидации, проявляющиеся в уменьшении уровня продуктов ПОЛ – диеновых конъюгатов (в полиурический период заболевания) и сопряженных триенов и кетодиенов (в период реконвалесценции) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами и снижении уровня малонового диальдегида (в период реконвалесценции) у пациентов со среднетяжелой формой ГЛПС;
5. Изменения со стороны антиоксидантной системы характеризуются статистически значимым повышением активности СОД эритроцитов в полиурический период заболевания как у пациентов со среднетяжелой, так и у пациентов с тяжелой формой заболевания. На фоне терапии с применением ЙА также отмечается повышение активности каталазы эритроцитов у пациентов со среднетяжелой формой в полиурический период. Наблюдаемые изменения свидетельствуют об антиоксидантном действии ЙА, так как изменений со стороны общей антиокислительной активности сыворотки (неферментативное звено) не наблюдается, а изменение антиоксидантной системы характеризуется только изменением ферментативного звена (супероксиддисмутаза и каталаза эритроцитов). Данный эффект ЙА обусловлен его опосредованным влиянием на клетки организма, что может быть проявлением одного из эффектов. Причиной повышения активности антиокислительного звена может быть как снижение активности простагландинсинтазы, так и интерферониндуцирующий эффект ЙА.
Дальнейшее изучение патологических звеньев ГЛПС и влияние на них ЙА продолжается. Нами проведены исследования тромбомодулина и цистатина С (Cys C) - маркеров эндотелиальной и почечной дисфункции. При исследовании содержания тромбомодулина получены следующие данные. Как при среднетяжелой, так и при тяжелой формах заболевания наблюдается резкое нарастание уровня тромбомодулина в лихорадочный период с максимальным увеличением в период олигурии и последующее снижение в полиурическом периоде, но восстановление уровня тромбомодулина до нормальных цифр не происходит. На фоне терапии с применением ЙА мы отмечали снижение уровня тромбомодулина в олигоурический период у больных как со среднетяжелой, так и с тяжелой формами заболевания, по сравнению с группой пациентов, получавших только базовую терапию. Мы считаем, что это связано с тем, что ЙА, уменьшая виремию, снижает повреж-дающее действие вируса на эндотелий сосудов. К тому же препарат обладает мембраностабилизирующим и антиоксидантным свойствами.
При среднетяжелом течении ГЛПС нарастание уровня содержания Cys C в сыворотке больных происходит лишь в олигурическом периоде с последующим снижением в полиурическом периоде. При тяжелой форме ГЛПС уровень Cys C начинает нарастать уже в лихорадочном периоде с максимальным увеличением в олигурическом периоде. Однако, в полиурическом периоде содержание Cys C остается на высоком уровне. По первичным данным ЙА не оказывает влияние на динамику уровня Cys C в различные периоды ГЛПС у больных среднетяжелой формой заболевания, по сравнению с группой пациентов, получавших только базовую терапию. Однако, при тяжелой форме заболевания в полиурический период на фоне терапии ЙА наблюдается более значительное снижение уровня Cys C, по сравнению с группой пациентов, получавших только базовую терапию. По-видимому, это связано с тем, что ЙА, опосредованно уменьшая повреждение эндотелия, способствует более быстрой его репарации в полиурический период и восстановлению почечной функции.
Оценивая полученные результаты, считаем возможным, сделать заключение о том, что включение ЙА в комплексное лечение больных ГЛПС оказывает положительное влияние на клиническое течение болезни и важнейшие звенья патогенеза.
|