Сибирский государственный медицинский университет

Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии» (2004 год, выпуск 1), под редакцией проф., д.м.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника

 Характерное и наиболее постоянное для активной стадии заболевания описторхозом является изменение иммунограммы - значительное снижение уровня иммуноглобулинов крови, особенно IgG, что обусловлено нарушением их синтеза и в меньшей степени, особенно при хроническом описторхозе, потерей белка с мочой. Уменьшение концентрации IgA менее выражено, а уровни IgM и IgE часто повышены. Установлено, что уменьшение продукции IgG и увеличение синтеза IgM и IgE В-клетками вызвано нарушением Т-клеточной регуляции, в частности, дефектом переключения активности IgM-B-клеток на IgG-B-клетки [25,41].
 Главенствующая роль в патогенезе описторхоза отводится нарушениям регуляции Т-клеточного иммунитета, но участие определенной иммунорегулирующей системы в этом процессе окончательно не установлено [12,35].
Количественные изменения субпопуляций Т-лимфоцитов выявляются у больных описторхозом часто, однако данные этих исследований неоднозначны. В ряде работ показано, что в активной стадии заболевания число Т-хелперов/индукторов (CD4+) снижено, а Т-супрессоров/цитотоксических клеток (CD8+) повышено [16,20]. В то же время сообщалось и о повышении числа CD4+ клеток у детей с ГЧНС [2]. Высказывается также мнение о неспецифичности изменений Т-клеточных популяций при НС [23].
Выявлена зависимость соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров от варианта НС, что подчеркивается большинством авторов: индекс CD4+/CD8+ снижен в большей степени у детей с ГРНС, чем с ГЧНС [2,16,20]. Исследование с применением двойных клеточных маркеров показало повышение количества супрессоров-индукторов (CD4+Leu8+) у больных с ГЧНС, при том, что число [CD11+CD8+] у них было снижено [23]. В ремиссии количество лимфоцитов с фенотипами CD4+ и CD8+ обычно нормализуется, но имеются данные и о сохраняющемся дефиците CD4+ клеток [16,20]. Последнее предполагает возможность первичной недостаточности клеточного иммунитета. Наиболее важные данные получены при функциональных исследованиях Т-лимфоцитов. В активной стадии заболевания наблюдается активация Т-хелперов, о чем свидетельствуют увеличение числа CD25+ клеток с рецепторами к интерлейкину-2 (IL-2), а также повышенный уровень растворимого рецептора к IL-2 (sIL-2R) являющегося маркером активации Т-клеточного комплекса [7,16,20]. Эти показатели коррелируют с активностью процесса и нормализуются в ремиссии НС. При обострении заболевания отмечается также повышение активности супрессоров/цитотоксических (CD8+) клеток, выявляемой при стимуляции митогенами, по сравнению с периодом ремиссии [29]. Согласно одной и гипотез, ведущая роль в патогенезе НС принадлежит CD8+ лимфоцитам, однако не исключено, что изменения функции и числа Т-супрессоров вторичны и вызваны изменениями Т-хелперов [20,29].Ответ лимфоцитов больных с НС на поликлональные активаторы снижен. Это проявляется снижением реакции бластной трансформации лимфоцитов под воздействием Con А, ФГА в активной стадии заболевания [7,8]. Этот ответ частично восстанавливается при инкубации клеток больного с нормальной человеческой сывороткой вместо аутологичной, что может свидетельствовать как о дефекте лимфоцитов, так и о присутствии в сыворотке ингибиторов, вызывающих «иммунологическую аутосупрессию». Обнаружен феномен ингибиции бластогенеза лимфоцитов здоровых лиц in vitro при добавлении плазмы больных с НС [18,30], что также свидетельствует о присутствии у больных активного циркулирующего иммуносупрессорного фактора.В 1974 г. R. Shalhoub выдвинул гипотезу, согласно которой НС развивается
вследствие нарушения функции Т-лимфоцитов, и лимфокины могут быть ответственны за повышение проницаемости гломерулярной базальной мембраны [36].В супернатанте активированных Con А лимфоцитов больных с НМИ был выявлен фактор, повышающий проницаемость сосудов у подопытных животных [24] Этот фактор продуцируется Т-лимфоцитами (преимущественно CD4+) и другими мононуклеарными клетками периферической крови в активной стадии заболевания. Эксперименты показали способность фактора, повышающего проницаемость сосудов, увеличивать проницаемость гломерулярной базальной мембраны с появлением протеинурии. При этом повышается катаболизм гепаран-сульфатных компонентов гломерулярной базальной мембраны, снижается количество ее анионных участков, наблюдаются характерные изменения отростков подоцитов [11,26]. Эти исследования свидетельствуют в пользу предположения о связи между возникновением протеинурии
при НС и нарушением функции лимфоцитов с повышенной секрецией активированными иммуноцитами фактора (факторов), возможно участвующих в патогенезе заболевания.В числе претендентов на эту роль назывался так называемый «растворимый супрессор иммунного ответа» (SIRS), который секретируется активированными Т-супрессорами больных и исчезает при лечении преднизолоном. Предполагалась возможность его важной роли в патогенезе заболевания. Однако этому противоречит тот факт, что SIRS не вызывает протеинурии эксперименте, и кроме того, он неспецифичен для НС. Тем не менее, не исключается ответственность этого фактора за повышенную восприимчивость больных с НС к инфекциям [35].Исследования, направленные на идентификацию природы патогенетически-значимых для НС лимфокинов, продолжаются. Получены данные, согласно которым фактор, повышающий проницаемость сосудов у больных с НС, по своим характеристикам отличается от интерлейкина-1 (IL-1) и от IL-2 [26]. Однако в других экспериментальных работах отмечается способность IL-2 вызывать протеинурию и сокращение анионных участков гломерулярной базальной мембраны [21]. Хотя данные о величине продукции IL-2 в активной стадии заболевания противоречивы [16,37], сообщается, что его синтез при ГРНС интенсивнее, чем при ГЧНС [18]. Концентрация IL-2 в сыворотке при НС не увеличена [20,42].Работы Е. Garin et al. [17] показали, что одним из претендентов на важную роль в патогенезе НС может быть IL-8, который в эксперименте индуцировал альбуминурию посредством нарушения метаболизма сульфатных компонентов гломерулярной базальной мембраны со снижением анионного заряда, а антитела к IL-8 нейтрализовали этот эффект. Авторами выявлено повышение концентрации IL-8 в сыворотке крови и в супернатанте мононуклеарных клеток периферической крови больных с НМИ в стадии обострения в отличие от ремиссии. Однако данные о повышении уровня и продукции IL-8 при НС не подтверждаются другими исследователями [16,40].Результаты ряда исследований указывают на возможную патогенетическую роль IL-4 при НС [15,37,42]. Продукция IL-4 стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови у детей в активной стадии НС выше, чем во время ремиссии, а также в группе контроля, причем выявлена корреляция этого показателя с протеинурией [15]. Концентрация растворимого рецептора к IL-4 в сыворотке при ГЧНС в активной стадии заболевания также увеличена [42]. В отношении сывороточного уровня IL-4 получены разноречивые данные [16,37,42]. Характерно, что у детей с НС, имеющих повышенные уровни IgE, уровень IL-4 оказывался выше, чем при нормальных значениях IgE [42].На основании данных экспериментов была высказана мысль, что IL-12 может быть потенциальным адьювантом секреции фактора, повышающего проницаемость сосудов при НМИ [28]. В тоже время, в сыворотке и в моче больных с НС IL-12 не выявляется, а его продукция у них не увеличена [38,40].Другие регуляторные цитокины IL-10 и IL-13 рассматриваются как потенциальные ингибиторы активности фактора, повышающего проницаемость сосудов и секретируемого стимулированными мононуклеарными клетками больных с НС [27,40]. Т-клетки больных с НС способны спонтанно продуцировать IL-13, а В-клетки экспрессируют рецепторы к этому интерлейкину.В литературе имеются сообщения о том, что в активной стадии НС в крови и в моче повышен уровнь IL-6 и поверхностных рецепторов к нему [16,37]. Выявлена положительная корреляция его показателей с суточной потерей белка с мочой, однако экспериментального подтверждения потенциальной роли IL-6 в генезе протеинурии не получено. Интерлейкин-6 является активатором мезангиальных клеток. Показано, что его активность и уровень в моче коррелируют со степенью мезангиальной пролиферации, интерстициальной инфильтрации и сегментарного гломерулосклероза. Эти данные подчеркивают прогностическое значение показателей активности и уровня IL-6, а также их взаимосвязь с гормонорезистентностью [14].Результаты исследований продукции гамма-интерферона в активной стадии НС противоречивы и выявляют как ее снижение [1,37,38], так и повышение [32].Важным достижением современной иммунологии явилась концепция «полярности» иммунного ответа, пути и исходы которого различаются в зависимости от преобладания Т-хелпер-1- или Т-хелпер-2-субпопуляций. Как предполагается, для реализации этого процесса имеет значение генетическая предрасположенность, хотя
возможны переходы одного типа в другой под воздействием различных факторов [19]. Для каждого из этих типов иммунного ответа характерны особенности профилей секретируемых Т-хелперами лимфокинов, индуцированных ими реакций и морфологических изменений тканей. Например, при преобладании Т-хелперов-1-субпопуляции повышена продукция интерферона-гамма, IL-2 и фактора некроза опухолей-бета (TNF-b), выявляются реакции гиперчувствительности замедленного типа, отложение фибрина и признаки склероза, что встречается при
многих аутоиммунных заболеваниях, отторжении почечного трансплантата, быстропрогрессирующем гломерулонефрите с полулуниями. Т-хелперы-2 определяются по их способности секретировать IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, индуцировать синтез IgG4 и IgE. Эта субпопуляция клеток участвует в реакциях гиперчувствительности немедленного типа при аллергических заболеваниях [10,19]. Описаны случаи развития НС у больных со злокачественными и аутоиммунными заболеваниями при лечении рекомбинантными IL-2 и интерфероном-гамма. Установлено, что морфологической основой такого Т-хелпер-1-продуцированного нефрита является пролиферативный гломерулонефрит с полулуниями [19].На основании результатов исследований профиля секретируемых лимфокинов при НС делались предположения о преобладающем типе иммунного ответа: Т-хелпер-2 [37,38] или Т-хелпер-1 [16]. Противоречивость этих результатов, возможно, отчасти связана с использованием in vitro неспецифической стимуляции мононуклеарных клеток, ибо специфический для данного заболевания антиген неизвестен [19]. С другой стороны, НС разнороден по морфологической характеристике и прогнозу, что может быть в определенной мере отражением разных типов иммунного ответа. По совокупности таких косвенных признаков, как тип морфологических изменений, связь с атопией S. Holdsworth et al. [19] делают вывод о преобладании Т-хелпер-2-типа ответа при НМИ. Возможно, при других морфологических вариантах НС увеличивается пропорция Т-хелперов-1, что способствует склеротическим и пролиферативным изменениям. Одним из потенциально значимых вариантов иммунного ответа при НМИ является реакция гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ). Начало и обострения НС часто сочетаются с аллергическими проявлениями. Описаны случаи положительного эффекта элиминации аллергена и специфической гипосенсибилизации [34]. Уровень IgE и IgG4 в крови, а также их продукция В-клетками повышены. Показано, что В-лимфоциты и мононуклеарные клетки периферической крови больных с НС способны спонтанно продуцировать IgE и IgG4, а Т-клетки таких больных стимулируют IgE- и IgG4-негативные В-лимфоциты для продукции IgE и IgG4 [22]. Имеются данные, указывающие на участие IL-13 и IL-4 в активации процесса синтеза В-клетками IgE и IgG4 при НС [15,22]. Предполагается первичность нарушений Т-звена иммунитета при НС по отношению к повышению синтеза IgE.Вопрос о возможных механизмах участия ГНТ в патогенезе НС не совсем ясен. Отсутствие прямого контакта почек с аллергенами, редкое обнаружение в гломерулах IgE и отсутствие тучных клеток, которые имеются только в интерстиции, являются аргументами против значимости IgE-зависимых реакций in situ. Выдвинута гипотеза, согласно которой реакции IgE-аллерген происходят не в гломерулах, а на базофилах в русле крови или в тучных клетках, а проникающие в почку медиаторы вызывают повышение проницаемости гломерулярной базальной мембраны [34]. Вместе с тем лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и другие медиаторы ГНТ продуцируются гломерулярными и интерстициальными клетками почек. В экспериментах показана способность медиаторов ГНТ изменять отрицательный заряд гломерулярной базальной мембраны, увеличивать ее проницаемость с появлением протеинурии. Кроме того, продемонстрирована возможность возникновения протеинурии посредством IgE-зависимого механизма, связанного непосредственно с почечными клетками [33]. Не исключено, что этот механизм дополняет медиаторный. В пользу этого свидетельствует повышение уровня IgE в моче при НМИ у детей с атопией по сравнению с другими вариантами гломерулонефрита и бронхиальной астмой [5].Таким образом, у больных с НС выявляются множественные нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета, в основе которых могут лежать нарушения функции Т-клеток. Высказываются предположения о генетическом дефекте иммунной реактивности при НС [6,20], особенно при ФГС [31]. Полагают, что в то время как непосредственные реакции на митогены при НС снижены, иммунная система находится в состоянии активации. Активированные Т-клетки усиленно высвобождают лимфокины, выполняющие либо регуляторную, либо патогенную роль. Возможно, некоторые лимфокины, секретируемые преимущественно Т-хелперами, оказывают непосредственный эффект на проницаемость гломерулярной базальной мембраны и появление протеинурии. Не исключено, что в ряде случаев эту роль могут играть медиаторы гиперчувствительности немедленного типа, особенно при преобладании Т-хелпер-2-ответа. Многие данные указывают на неоднородность НС в том, что касается иммунопатогенеза и этиологических факторов, среди которых могут быть аллергены, вирусы, бактериальная инфекция и др. Конкретные эффекторы иммунного ответа должны определять его характер, тип морфологических изменений в почках и прогноз. Исследования Т-клеточных субпопуляций и лимфокинового профиля выявляют отличия между с ГЧНС и ГРНС [2,16,18,20], что говорит о связи между состоянием иммунной системы и чувствительностью к терапии.При анализе патогенеза НС необходимо принимать во внимание и роль других, неиммунных факторов, а также соотношение естественных факторов защиты и прогрессирования заболевания (местных и общих), которые влияют на его течение и исход.Недавно определены новые молекулярные маркеры гормонорезистентности, такие как ядерный фактор NFkB - регулятор транскрипции интерлейкинов, фактор некроза опухолей-альфа (TNF-a) и другие. Предполагается роль наследственного полиморфизма ангиотензин превращающих ферментов и NFkB в развитии гломерулосклероза и в прогрессировании почечных заболеваний [9,31].Теория ведущей роли нарушений регуляции и активации клеточного звена иммунитета в патогенезе НС объясняет положительный эффект иммуносупрессивной терапии, использование которой вначале было эмпирическим. Глюкокортикоиды, алкилирующие агенты и циклоспорин А подавляют Т-клеточную активацию и оказывают антилимфокинный эффект, хотя точки приложения их действия и различаются. Вместе с тем эффективность иммуносупрессивной терапии при НС недостаточно высока, и наибольшую проблему представляют больные с гормонозависимыми формами заболевания и с ГРНС. Достижения в изучении механизмов иммунопатогенеза НС пока еще не привели к изменению терапевтической тактики, хотя поиск новых средств на этой основе ведется.
Данные исследований и теоретические посылки относительно потенциальной роли отдельных цитокинов в развитии НС ставят вопрос о возможности их избирательной фармакологической блокировки или применения рекомбинантных препаратов с противоположным действием. Продемонстрированы положительные результаты на различных моделях экспериментальных нефритов с преобладающим Т-хелпер-1-ответом, когда введение животным IL-10, IL-13 и IL-4 предотвращало формирование воспалительных изменений в почке [10]. Однако для лечения гломерулонефрита у человека эти методы пока неприменимы, даже в случае теоретически известного для конкретного больного патогенетически значимого цитокинового профиля. Цитокины, как показали эксперименты, обладают в основном профилактическим, а не лечебным действием, а кроме того, они имеют побочные эффекты, особенно при системном и длительном применении [10,19].
Параллельно с введением в практику новых эффективных методик иммуносупрессивной терапии, как правило сочетанной, все большее значение приобретает проблема развития у больных с НС иммунодефицитных состояний. Все используемые средства иммуносупрессивной терапии в той или иной степени оказывают подавляющий эффект на факторы естественной иммунной защиты против инфекционных возбудителей. Острые и персистирующие вирусные инфекции оказывают дополнительное супрессивное влияние на состояние иммунной системы, особенно на клеточный иммунитет. Это имеет особенное значение в условиях его первичной недостаточности, возможность которой не исключена при НС [6,20,31], когда потеря значительного количества белка способствует снижению антительной иммунной защиты. Свойственные больным с НС иммунные нарушения - нарушения регуляции Т-клеточного иммунитета, снижение синтеза IgG и IgA, снижение продукции интерферонов - свидетельствуют о гипоиммунном состоянии, которое может усугубляться при длительном заболевании и применении иммуносупрессивной терапии. Особое значение эта проблема приобретает у больных с ГРНС, когда изменения многих иммунологических показателей наиболее выражены [2,16,18,20]. У отдельных больных иммунодефицитное состояние оказывается столь выраженным, что использование иммуносупрессивной терапии становится проблематичным, и закономерен вопрос о возможности проведения иммуномодулирующей терапии.Целесообразность применения иммуностимулирующей и иммуномодулирующей терапии при НС является предметом дискуссий. Ее использование ограничено в связи с отсутствием надежных знаний о первопричине и механизмах иммунных нарушений при этом заболевании, наличием признаков активации иммунной системы, теоретической возможностью активизации почечного процесса. Не всеми признается правомочность параллельного использования иммунотропных средств с противоположным действием - иммуносупрессивной терапии и иммуномодуляторов.Тем не менее, возможность положительного эффекта сочетанной терапии была продемонстрирована на практике [3].
Так, имеются примеры применения иммуномодулирующей терапии при НС. Длительное использование левамизола у детей с гормонозависимым ГЧНС примерно в 50% случаев позволяет отменить преднизолон и удлинить ремиссию заболевания. Однако при ГРНС левамизол оказался неэффективным [39]. Описано положительное влияние рекомбинантных альфа-интерферонов у детей с различными формами НС на проявления персистирующей НВs- и герпес-вирусной инфекций, интерфероновый статус и в ряде случаев - и на течение заболевания [1]. Препараты человеческих иммуноглобулинов для внутривенных введений, обладающие не только иммуномодулирующими, но и заместительными свойствами, успешно применяются при НС, связанном с системной патологией, однако примеры их использования у детей с идиопатическим НС малочисленны. Описана частичная ремиссия заболевания, хотя и нестойкая, при ГРНС, достигнутая в результате использования октагама, с положительным влиянием на показатели иммунной системы [4]. В целом возможности влияния иммуномодулирующей терапии на течение неблагоприятных вариантов НС, сопровождающихся выраженным иммунодефицитным состоянием, изучены мало.Одной из проблем является правильная интерпретация индивидуальных данных иммунологических исследований у больных с НС, возможность на их основе оценить стадию процесса, соотношение патогенных и компенсаторных реакций, выраженность активации иммунного ответа и иммунодефицитного состояния. Отсутствие четких критериев такой оценки при НС, а также неоднородность изменений иммунных показателей у больных затрудняют их использование при выборе тактики лечения, контроля за его эффективностью, а также для прогнозирования исхода заболевания.Возможности целенаправленной иммунокоррекции, несомненно, будут расширяться по мере дальнейшего раскрытия механизмов иммунных и неиммунных звеньев патогенеза заболевания и выявления специфических маркеров состояния иммунной системы при НС. Вместе с тем уже сейчас подход к лечению, особенно больных с ГРНС, нуждается в большей индивидуализации, с учетом основных особенностей состояния иммунной системы при НС - сочетания активации с недостаточностью.

Литература
 Длин В.В. Патогенетическое значение персистирующей вирусной инфекции при  гломерулонефрите у детей в обосновании противовирусной и иммуномодулирующей  терапии. Дис. докт. мед. наук, М., 1993.
 Доломанова О.Е. Иммуноцитологические особенности и чувствительность к  цитотоксическим препаратам у детей с первичным хроническим гломерулонефритом.  Автореферат дис. канд. мед. наук, М., 1991.
 Земсков A.M., Караулов А.В., Земсков В.М. Комбинированная иммунокоррекция. М.,  1994; 260.
 Игнатова M.C., Mocкалевa Е.С., Катышева О.В., Ружицкая Е.А. Динамика  клинических и иммунологических показателей при лечении октагамом ребенка с  нефротическим синдромом. Ма-тер. I Конгресса «Современные методы диагностики и  лечения нефроурологических заболеваний у детей», М., 1998; 97.
 Москалева Е.С. Клинико-патогенетическая характеристика нефротического синдрома  у детей с атоническими реакциями. Дис. канд. мед. наук, М., 1989.
 Ракитинская И.А. Иммунология нефротического синдрома. В кн. Нефротический  синдром., СПб., 1992; 33-55.
 Цыгин А.Н. Патогенетические основы первичного нефротического синдрома и  лечения его тероидорезистентных вариантов у детей. Дис. канд., М., 1996.
 Al-Azzaivi Y.H., Altawil N.G., Alsbamaa I.A. Lymphocyte transformation test in  adult patients with minimal change nephrotic syndrome. Scand.J. Immunol.,  1994; 40; 277-280.
 Amore A., Coppo R. Short overview of the mechanisms of glomerular damage,  repair and progression. Invited lecture, 34th Ann.Meeting of the ESPN,
 Helsinki, 2000./ Pediatr. Nephrol., 28.
 Baud L., Fouqueray B., Bellocq A. Switching off renal inflammation by  anti-inflammatory mediators: The facts, the promise and hope. Kidney Intern.,
 1998; 53:1118-1126.
 Boulton-Jones J.M., Tulloch I., Dore B., McLay A. Changes in the glomerular  capillary wall induced by lymphocyte products and serum of nephrotic patients.  Clin. Nephrol., 1983; 20: 72-77.
 Broyer M., Meyrier A., Niaudet P., Habib R. Minimal changes and focal  segmental glomerular sclerosis. In: Clinical Nephrology, Ed.A.M. Davison et
 al, Oxford, 1998; V.I; 1-3; 493-536.
 Cambon-Thomsen A., Bouissou F., Abbal M. et al. HLA and В12 in idiopathic  nephrotic syndrome of children. Differences between steroid sensitive and  steroid resistant patients. Pathol. Biol., 1986; 34:725-730.
 Chen W.P., Lin С.Y. Augmented expression of interleukin-6 and interleukin-1  genes in the mesangium of IgM mesangial nephropathy. Nephron, 1994; 68: 10-19.
 Cho B.-S., Yoon S.-R., Jang J.-Y., Pyun K..-H., Lee C.-E. Up-regulation of  interleukin-4 and CD23/Fc.RII in minimal change nephrotic syndrome. Pediatr.  Nephrol., 1999; 13:199-204.
 Daniel V., Trautmann Y., Konrad M., Nayir A, Scharer K. T-lymphocyte  populations, cytokins and other growth factors in serum and urine of children
 with idiopathic nephrotic syndrome. Clinical Nephrology, 1997; 47 (5);  289-297.
 Garin Е.H., Laflam P., Chandler L. Anti-interieukin-8 antibody abolishes  effects oflipoid nephrosis cytokine. Pediatr. Nephrol., 1998; 12:381-385.
 Hewitt I.K., House A.K., Potter J.M., Kinnear B.F. Altered in vitro lymphocyte  response in childhood nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol., 1992; 6; 464-466.
 Holdsworth S.R., Kitching A.R., Tipping P.G. Thl and Th2 T helper cell subsets  affect patterns of injury and outcomes in glomerulonephritis. Kidney Intern.,  1999; 55:1198-1216.
 Hulton S.A., Shan V., Byrne M.R., Morgan G., Barrat T.M., Dillon M.J.  Lymphocyte subpopulations, interleukin-2 and interleukin-2 receptor expression
 in childhood nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol., 1994; 8:135-139.
 Kawaguchi H., Yamaguchi Y., Nagata M. et al. The effects of human recombinant  interleukin-2 on the permeability of glomerular basement membranes in rats.  Japanese J. Nephrol., 1987; 29:1-11.
 Kimata H., Fujimoto M, Furusho К. Involvement of interleukin-13, but not IL-4,  in spontaneous IgE production in nephrotic syndrome. Eur.J. Immunol., 1995;  25:1497-1501.
 Kobayashi Y., Yoshikawa N., Nakamura H. T-cell subpopulations in childhood  nephrotic syndrome. Clin. Nephrol., 1994; 41:253-258.
 Lagrue G., Xheneument S., Branellec A. et al. A vascular permeability factor  elaborated from lymphocytes. Biomedicine, 1975; 23: 37-40.
 Lin С.Y., Chen C.H., Lee P.P. In vitro B-lymphocyte switch disturbance from  IgM into IgG in IgM mesangial nephropathy. Pediatr. Nephrol., 1989; 3:
 254-258.
 Maruyama К., Tomizawa S. Vascular permeability factor. Abstr. XXYI Meet.  Japan. SPN, 1991, S-II-4.
 Matsumoto K., Ohi H., Kanmatsuse K. Interleukin 10 and interleukin 13  synergise to inhibit vascular permeability factor by periferal blood
 mononuclear cells from patients with lipoid nephrosis. Nephron, 1997; 77:  212-218.
 Matsumoto К., Ohi H., Kanmatsuse K. Interleukin 12 upregulates the release of  vascular permeability, factor by periferal blood mononuclear cells from
 patients with lipoid nephrosis. Nephron, 1998;78:403-409.
 Matsumoto K., Osakabe К., Katayama H., Hatano M. In vitro Lymphocyte  dysfunction in lipoid nephrosis mediated by suppressor cells. Nephron, 1982;
 32: 270-272.
 Moorthy A.V., Zimmerman S.W., Burkholder P.M. Ingibitions of lymphocyte  blastogenesis by plasma of patients with minimal change nephrotic syndrome.  Lancet, 1976; 1160-1162.
 Murer L. Focal segmental glomerular sclerosis of native and grafted kidney  Invited lecture, 34th Ann. Meeting of the ESPN, Helsinki, 2000./ Pediatr.
 Nephrol., 29.
 Neuhaus T.J., Wadhwa M., Callard R., Barrat T.M. Increased IL-2, IL-4 and  interferon-gamma in steroid-sensitive nephrotic syndrome. Clin. Exp. Immunol.,  1995; 100:475-479.
 Pirotski E., Pintos-Morell G., Burtin G. et al. Renal anaphylaxis. I.  Antigen-initiated responses from isolated perfused rat kidney. Kidney Int.,
 1987; 32: 233-237.
 Reeves W.G., Cameron J.S., Johansson I.G. et al. Seasonal nephrotic syndrome.  Description and immunological findings. Clin. Allergy, 1975; 5:121-137.
 Schnaper H.W. The immune system in minimal change nephrotic syndrome.  Pediatric Nephrol., 1989; 3:101-110.
 Shalhoub R.J. Pathogenesis of lipoid nephrosis a disorder of T-cell function.  Lancet, 1974, ii: 556-570.
 Stacbowski J., Michalkiewicz J., Krynicki T. et al. Does disregulation of  lymphokine production (IL-2, IL-4, IL-6, IFN-gamma) contribute to the
 suppressor-inducer CD45 RA+ CD4+) and suppressor effector (CD45 RA+ CD8+) T  cell activity in primary nephrotic syndrome. Abstr. 27"' Ann. Meet. ESPN,  1993, F8.
 Stefanovic V., Golubovic E., Mitic-Zlatkovic M., Vlanovic P., Jovanovic O.,  Bogdanovic R. Interleukin-12 and interferon-gamma production in childhood  idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol., 1998; 12:463-466.
 Tenbrock K., Muller-Berghaus J., Fuchshuber A. et al. Levamisole treatment in  steroid sensitive and steroid resistant nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol.,  1998; 12:459-462.
 Yap H.K., Cheung W., Murugasu B., Jordan S.C. Downregulation of monokine genes  in children with relapses of steroid-responsive nephrotic syndrome. Abstr.l  1th Congress of IPNA, London, 1998; 47.03 (0).
 Yokoyama H.M. et al. Immunodinamics of minimal change nephrotic syndrome in  adults.T and В lymphocyte subsets and serum immunoglobulin levels. Clin. Exp.  Immunol., 1985; 61: 601-607.
 Zoch-Zwierz W., Wiercinski K., Zwierz K., Wasilewska A. Serum IgE,  interleukine-2 and 4 and their soluble receptors in children with nephrotic
 syndrome. Abstr.l 1th Congress of IPNA, London, 1998;17;103.