Самарский государственный университет (г. Самара)

Эта статья опубликована сборнике научных трудов "Фундаментальные науки и практика" с материалами Третьей Международной Телеконференции "Проблемы и перспективы современной медицины, биологии и экологии" - Том 1 - №4. - Томск - 2010.

 

ВВЕДЕНИЕ
Под «внутриутробной инфекцией» подразумевают не только процесс распространения инфекционных агентов в организме плода, но и вызванные ими патофизиологические изменения различных органов и систем, характерные для инфекционной болезни, возникшей анте- или интранатально и выявляемой пренатально или после рождения. «Внутриутробное инфицирование» не имеет  клинических проявлений и не всегда приводит к развитию ВУИ. Оно выражается лишь в проникновении в организм возбудителя. ВУИ характеризуются множественностью этиологических агентов и преобладанием неспецифических клинических проявлений. Одним из этиологических агентов являются вирусы, а именно энторовирусы. (Безнощенко Г.Б 2003)
Вирусы - обладают уникальными свойствами, способствующими развитию внутриутробной инфекции, поражению клеток эмбриона и плода. Ключевым патогенетическим механизмом вирусной инфекции является внедрение в клетку чужеродного генетического материала. Важным компонентом патогенного действия вируса на клетки эмбриона или плода являются нарушение митоза инфицированных клеток, их цитолиз, хромосомные аберрации, то есть прямое цитопатическое, тератогенное или мутагенное действие. Непрямое воздействие вирусов связано с развитием плацентита, эндометрита, патологии плодных оболочек (В.Я. Кицак, 2004).
Энтеровирусная инфекция - это группа острых инфекционных болезней, вызываемые кишечными вирусами (энтеровирусами), характеризующихся лихорадкой и полиморфизмом клинических симптомов, обусловленных поражением ЦНС, сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, мышечной системы, легких, печени, почек и др. органов.

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНТЕРОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Современная классификация энтеровирусов была разработана в 2000 году на основании накопленных к этому времени данных о генетической структуре и филогенетических взаимоотношениях разных представителей рода Enterovirus. (Шабалов Н.П. 2000) В данный род входит семейство Picornoviridae, которое, в свою очередь включает 5 видов неполиомиелитных энтеровирусов, а именно Enterovirus А, В, С, Д, Е. Полио¬вирусы по данной классификации составляют отдельный вид в составе рода Enterovirus. В состав вида А входят вирусы Коксаки А2–8, 10, 12, 14, 16 и энтеровирус 71.
 Вид Enterovirus В является самым многочисленным и включает все вирусы Коксаки В и ЕСНО, за исключением ЕСНО 1, а также вируса Коксаки А9 и энтеровирусов 69, 73, 77, 78-го типов. Вид Enterovirus С объединяет оставшихся представителей вирусов Коксаки А, в том числе 1, 11, 13, 15, 17–22, 24-го типов. Виды Enterovirus D и Е сравнительно немногочисленны и включают 2 (Enterovirus68 и 70) и 1 (А2 plaque virus) представителя соответственно. Кроме того, в состав рода входит значительное количество неклассифицируемых энтеровирусов. Таким образом, род Enterovirus включает в себя более 100 опасных для человека вирусов. Они распространены повсеместно и высокоустойчивы к воздействиям физико-химических факторов. (табл.1)
Энтеровирусы имеют небольшие размеры, 18-30 нм в диаметре, содержат РНК, устойчивы к зфиру и во внешней среде, длительно сохраняются в водопроводной (780 дней) и морской воде (10- 18 дней). При температуре +4° С могут сохраняться несколько месяцев, а при отрицательной температуре - несколько лет. Инактивируются при температуре более +56° С (при кипячении - через 20 мин), под действием 0,1% раствора соляной кислоты, 0,3% раствора формальдегида, 3% раствора хлорной извести. При воздействии УФО на расстоянии 50 см погибают через 1 час, устойчивы к антибиотикам.

 
ПАТОГЕНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Энтеровирусные инфекции относятся к группе антропонозов. Существование энтровирусов в природе обусловлено наличием двух основных резервуаров - человека, у которого происходит размножение и накопление вируса, и внешней среды (вода, почва, пищевые продукты), в которой они способны выживать благодаря высокой устойчивости. Риск возникновения вспышек значительно возрастает при «вбросе» в человеческую популяцию массивного энтеровирусного загрязнения, что чаще всего может быть реализовано через водный и пищевой путь передачи.

Описывается вертикальный путь передачи энтеровирусных инфекций. Высокий риск врожденной энтеровирусной инфекции, как правило, определяется не острым энтеровирусным заболеванием, перенесенным матерью во время беременности, а наличием у женщины персистентной формы энтеровирусной инфекции. С врожденной энтеровирусной инфекцией связывают синдром внезапной детской смерти. (Самойлова А.В., 2008)

Источник инфекции - больной человек или вирусоноситель. Механизм передачи - воздушно-капельный или фекально-оральный. Чаще болеют дети и молодые люди. Характерна летне-осенняя сезонность. Иммунитет после перенесенного заболевания достаточно продолжительный (до нескольких лет).

Входные ворота инфекции – слизистые оболочки верхних дыхательных путей или пищеварительного тракта, где вирус размножается, накапливается и вызывает местную воспалительную реакцию, что проявляется симптомами герпетической ангины, ОРЗ, фарингита или кишечной дисфункцией. В результате последующей вирусемии вирусы гематогенно разносятся по всему организму и оседают в различных органах и тканях.

Тропность энтеровирусов к нервной ткани, мышцам, эпителиальным клеткам обусловливает многообразие клинических форм инфекции. При проникновении вируса в ЦНС возможно ее поражение с развитием асептического менингита, менингоэнцефалита или паралитических полиомиелитоподобных форм.

Вирусы ЭКХО обычно не диссеминируют из мест первичного проникновения, лишь иногда гематогенно заносятся в другие органы.


КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинические формы энтеровирусной инфекции чрезвычайно разнообразны, зависят от свойств вируса и его тропизма к тем или иным тканям. Но нередко у больных можно обнаружить симптомы, свойственные различным формам болезни.
Инкубационный период для всех форм обычно составляет 2-10 дней.
Обычно протекает бессимптомно, но может проявляться такими специфическими симптомами, как лихорадка и вялость. Могут быть пятнисто-папулезные или петехиальные высыпания.
Более вирулентная инфекция вызывает менингит, энцефалит или миокардит. Молниеносная форма протекает с желтухой, пневмонией, диареей, ДВС-синдромом и летальным исходом, в меньшей степени происходит некроз надпочечников и поджелудочной железы.

Во время беременности энтеровирусные инфекции встречаются часто, но редко являются причиной серьезных осложнений со стороны плода или беременной. Внутриутробное инфицирование плода возможно лишь в случае возникновения острой инфекции у матери накануне родов или в родах, когда защитный противовирусный иммунитет не успевает передаться плоду.
Течение беременности во время энтеровирусной этиологии.
Нет никаких данных об усилении заболеваемости или нарастании тяжести энтеровирусной инфекции у беременных. Исключением является полиомиелит, т.к. беременные женщины имеют более высокий риск развития параличей и более высокую смертность от этой болезни. Вполне вероятно, что заболеваемость энтеровирусными инфекциям во время беременности достаточно высока (как и в целом по популяции), особенно во время периодов эпидемических вспышек заболевания. В США было проведено исследование, в ходе которого было выяснено, что у 5 из 55 беременных развилась сероконверсия за период беременности во время эпидемической вспышки энтеровирусной инфекции. Инфицирование плаценты и передача вируса к плоду возможна во время периода вирусемии. Плод инфицируется гематогенным путем из плаценты или при заглатывании инфицированных амниотических вод. К счастью, внутриутробное инфицирование плода встречается редко, и даже в периоды выраженных эпидемий не отмечается рост врожденных пороков развития плода. Однако есть сообщения об осложнениях беременности и внутриутробной гибели плодов у женщин с перенесенной энтеровирусной инфекцией. Кроме того, персистирующая энтеровирусная инфекция способствует привычному невынашиванию беременности, развитию фетоплацентарной недостаточности и внутриутробному инфицированию плода. Во время беременности помимо неспецифических проявлений инфекции может встречаться симптомокомплекс с лихорадкой и острой болью внизу живота, который нередко трактуется как преждевременная отслойка плаценты или острый аппендицит и служит показанием к оперативному вмешательству, а на деле является симптомом острого вирусного мезаденита.
Вирусы Коксаки типа В могут приводить к повышенной частоте самопроизвольных выкидышей и врожденных пороков развития плода (пороков мочеполовой системы, ЖКТ и сердца). В случае острого инфицирования вирусом Коксаки ВЗ риск аномалий развития плода удваивается. Также было отмечено, что Коксаки вирус типа В во время беременности вызывает развитие диабета I типа у плода вследствие поражения β-клеток поджелудочной железы.
При изучении в эксперименте влияния заражения вирусами Коксаки на состояние плода было показано, что при инфицировании в ранние сроки беременности вирус Коксаки A3 способен вызывать аномалии развития, при позднем заражении животного многие плоды погибали. Представляют интерес данные G.Brown и R.Karunas, которые провели обследование 22935 женщин в течение первой трети беременности и установили, что 6,6% из них были инфицированы энтеровирусами. У этих женщин достоверно чаще чем у других рождались дети с врожденными пороками развития, причем при инфицировании вирусами Коксаки ВЗ и Б4 у детей наблюдались кардиоваскулярные дефекты, а при А9 — аномалии развития пищеварительного тракта.
Полиовирусная инфекция во время беременности может приводить к выкидышам, мертворождениями и внутриутробной задержке развития плода, особенно при инфицировании на ранних сроках беременности. Тем не менее, нет данных о тератогенности полиовирусов, и не отмечается роста пороков развития плода при инфицировании полиовирусами. Однако внутриутробное инфицирование плода и развитие параличей нередко отмечается при инфицировании полиовирусами во время беременности, особенно накануне родов и нередко являются смертельными для плода/новорожденного.
Эховирусы могут быть причиной самопроизвольных выкидышей, мертворождений, внутриутробной гибели плода и преждевременных родов. Но эти случаи редки, и редко удается выделить вирус из тканей плода и доказать его причастность к патологии беременности.
Неонатальная энтеровирусная инфекция
При инфицировании накануне родов или у недоношенных детей энтеровирусная инфекция может проявляться в виде сепсиса, менингита, энцефалита, гепатита или миокардита, которые нередко ведут к нарушению кровообращения, респираторному дистресс синдрому и смерти. У таких детей отсутствует защитный противовирусный иммунитет, т.к. матери не успевают передать его внутриутробно, или иммунная система недостаточно созрела для синтеза собственных противовирусных антител. При этом нет достоверно зарегистрированной разницы в частоте инфицирования детей, рожденных через естественные родовые пути и операции кесарева сечения, т.к. не доказан интранатальный путь заражения.
Энцефаломиокардит новорожденных ставится при вспышке в родильном доме заболевания с приводимой ниже клинической картиной. Высокая лихорадка, анорексия, жидкий стул, цианоз, желтуха, геморрагии, тахикардия, расширение границ сердечной тупости, увеличение печени и селезенки, пятнистость кожи и пепельно-серый цвет ее в связи с частыми коллапсами, изменения ЭКГ — основные симтомы этого бурно протекающего заболевания. Энцефаломиокардит новорожденных протекает тяжело, летальность при нем достигает 60—80 %. В случаях выздоровления лихорадка длится неделю, срок госпитализации не превышает 2—4 недель, остаточных явлений не наблюдается.


ОСЛОЖНЕНИЯ:
Осложнения развиваются крайне редко. Возможно присоединение бактериальной инфекции. При энтеровирусном менингите в исключительных случаях может развиться отёк мозга с вклинением продолговатого мозга в большое затылочное отверстие.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика энтеровирусной инфекции включает 4 основных метода
(Т.В. Амвросьева, 2005):
1) серологический;
2) иммуногистохимический;
3) молекулярно-биологический;
4) культуральный.

Серологические методы направлены на выявление маркеров энтеровирусных инфекций в сыворотке крови больных. К ранним маркерам инфекции относятся IgМ и IgА. При выявлении серологических маркеров энтеровирусных инфекций наиболее репрезентативным является титр IgM, который указывает на недавнюю инфекцию. Поэтому вирусоспецифические IgM являются удобными маркерами «свежего» антигенного стимула, в то время как IgG могут сохраняться и циркулировать в крови переболевшего человека несколько лет или даже всю оставшуюся жизнь. Для индикации IgM применяются методы иммунофлуоресценции и иммуноферментного анализа. У больных с острыми симптомами заболевания ЭВ-специфические IgM определяются через 1–7 дней от начала инфекции. Через 6 месяцев IgM, как правило, исчезают.  (А. Гриноу, 2000)
К числу наиболее старых, но актуальных серологических методов относится выявление вируснейтрализующих противовирусных антител в реакции нейтрализации, 4-кратное и более нарастание титра считается диагностически значимым.

Вирусологические методы исследований направлены на выделение из клинического материала (кровь, фекалии, ликвор) энтеровирусов на культурах чувствительных клеток.
Основной целью иммуногистохимических методов является обнаружение in situ энтеровирусных антигенов. К числу наиболее доступных методов иммуногистохимии относятся иммунофлюоресцентный и иммунопероксидазный анализы. (Л.С Лозовская, 1981)

Молекулярно-биологические методы исследования направлены на выявление генетического материала энтеровирусов.
Для диагностики энтеровирусных инфекций используется полимеразная цепная реакция со стадией обратной транскрипции, которая обладает рядом преимуществ перед вышеуказанными методами: высокой специфичностью, чувствительностью и быстротой исполнения.

ЛЕЧЕНИЕ
В качестве специфической терапии применяют: лейкоцитарный интерферон, рекомбинантные интерфероны (виферон, реаферон, роферон), интерфероногены (циклоферон, неовир), иммуноглобулины для внутривенного введения (сандоглобулин, пентаглобин).
Интерфероны используют для профилактики вирусных инфекций. Эта группа соединений, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, обладающих в том числе антипикорновирусной активностью, вырабатывается клетками организма при воздействии на них вирусов. Показано повышение уровня эндогенного интерферона в ликворе у детей с острыми эпидемическими энтеровирусными менингитами, что играет большую роль в освобождении от инфекции. Образуются интерфероны в самом начале вирусной инфекции. Они повышают устойчивость клеток к поражению их вирусами. Для интерферонов характерен широкий противовирусный спектр (специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают). Резистентности к интерферонам у вирусов не возникает. (Н.Н. Володин, 2000)

В настоящее время в качестве противовирусных средств в основном используются препараты альфа-интерферонов (альфа-2а, альфа-2в), как естественных, так и рекомбинантных. Применяют интерфероны местно и парентерально.

Вторая группа препаратов, используемых для лечения энтеровирусных инфекций, - иммуноглобулины. Показана их клиническая эффективность у больных энтеровирусной инфекцией на фоне иммунодефицитного состояния (врожденного или приобретенного), а также в неонатальной практике у заболевших энтеровирусными инфекциями новорожденных, у которых отсутствовали антитела к энтеровирусным инфекциям (с неонатальным сепсисом при врожденной энтеровирусной инфекции). Наиболее эффективным оказалось внутривенное введение препарата, широко применяемое в лечении иммунодефицитных больных с острыми и хроническими менингоэнцефалитами, вызванными энтеровирусами. Однако опыт применения иммуноглобулинов в данной ситуации недостаточно изучен. Есть данные об успешном излечении менингоэнцефалитов при внутрижелудочковом введении гамма-глобулина.

Третья группа - капсидингибирующие препараты. Наиболее эффективным из этой группы является плеконарил. Это наиболее широко используемое этиотропное средство, которое прошло клинические испытания. Плеконарил продемонстрировал широкий спектр противовирусной активности в отношении как риновирусной, так и энтеровирусной инфекции, отличается высокой биодоступностью (70 %) при энтеральном приеме.

Данный препарат может быть использован и используется у новорожденных детей при энтеровирусных менингитах в дозе 5 мг/кг энтерально 3 раза в день в течение 7 дней. Отмечается высокий уровень плеконарила в ЦНС и эпителии носоглотки. При использовании плеконарила в разных возрастных группах не отмечалось побочных эффектов. Широко применяется данный препарат для лечения менингитов, энцефалитов, респираторных инфекций, вызванных энтеровирусами. При использовании плеконарила в лечении менингитов у детей достоверно отмечено сокращение менингеальных симптомов на 2 дня.

Патогенетическая терапия определяется клиническими проявлениями и тяжестью заболевания. При поражении нервной системы (менингит, энцефалит) проводят дегидратационную терапию (диуретики); при лихорадке и болевом синдроме назначают нестероидные противовоспалительные препараты. С целью восстановления обменных процессов используют ноотропные средства (пантогам, пирацетам), кальция глицерофосфат, витамины В1 В2. Применение глюкокортикоидов проводят по жизненным показаниям, так как они способствуют репродукции вируса и генерализации патологического процесса.
Антибиотики назначают всем детям раннего возраста, при возникновении бактериальных осложнений или наличии хронических очагов инфекции.

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ
Диспансерное наблюдение проводится за реконвалесцентами, перенесшими энтеровирусную инфекцию с поражением нервной системы, сердца, печени, поджелудочной железы, глаз. Длительность наблюдения специалистами составляет от 1 года до 3 лет.


ПРОФИЛАКТИКА

К профилактике энтеровирусных инфекций относятся все меры по профилактике кишечных инфекций (мытье рук, термическая обработка пищи, кипячение воды и др.). Лица с подозрением на энтеровирусную инфекцию должны быть изолированы от беременных женщин и новорожденных детей. При этом риску инфицирования наиболее подвержены женщины в III триместре беременности.
При возникновении вспышки энтеровирусной инфекции в акушерском стационаре, больная женщина или новорожденный должны быть изолированы в отдельном боксе обсервационного отделения. Беременным и новорожденным, побывавшим в контакте с больными, следует ввести профилактические дозы иммуноглобулина внутримышечно.
Вакцинация от полиомиелита во время беременности запрещена, а в случае необходимости при контакте неиммунизированной беременной с больным полиомиелитом следует проводить вакцинацию убитой внутримышечной вакциной (IPV-e). При вакцинации живой пероральной вакциной теоретически возможно возникновение состояния виремии и проникновение вируса через плаценту. Однако не было зарегистрировано ни одного случая вакцинно-ассоциированного полиомиелита плода, поэтому случайная вакцинация беременной живой полиовакциной не является показанием для прерывания беременности, а лишь требует динамического наблюдения за беременной. Вакцинация инактивированной вакциной также необходима беременным, планирующим путешествие в эндемичные районы в случае, если последняя вакцинация проводилась более 10 лет назад. (Н.П. Глинских, 2001)


ЛИТЕРАТУРА
1.    Безнощенко Г.Б. Внутриутробные инфекции (Вопросы диагностики и врачебной тактики)  - М: Мед.книга, Н.Новгород: БГМА. - 2003. - 87с.
2.    Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / Под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд: Пер. с англ. М.: Медицина, 2000. 288 с.
3.    Диагностика и лечение внутриутробных инфекций. Метод. рекомендации для врачей-неонатологов под ред. Н.Н. Володина, Д.Н. Дегтярёва Текст. -М:б.и..-2000.-288с.
4.    Инструкция по лабораторной диагностике энтеровирусных инфекций: Инструкция по применению / Т.В. Амвросьева, Н.В. Поклонская, Е.П.Кишкурно. — Минск: ГУ РНМБ, 2005. — 28 с. 
5.    Кицак В.Я. Вирусные инфекции беременных: патология плода и новорожденных  - Кольцово: [б.и] - 2004. - 70с. 58.
6.    Л.С Лозовская, Е.Л. Покрышкина Е.Ф. Бочаров, О.Б. Мелешина.. Диагностика энтеровирусной инфекции методами кариологического и иммуннофлюоресцентного анализа. Метод. рекомендации -М: б.и... - 1981. - 14с.
7.    Н.П. Глинских, Н.В; Пацук Перинатальные вирусные инфекции (этиопатогенез, диагностика, лечение и профилактика). - Екатеринбург: ЕНИЖИ; АМБ. - 2001. - 128с.
8.    Самойлова А.В. Внутриутробная инфекция в структуре заболеваемости и смертности новорожденных  // Мат-лы II регион, научного форума «Мать и дитя», Сочи. - 2008. -С.252-253.
9.    Шабалов, Н.П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций - Педиатрия. — 2000. — №1. — 87-91.