Сибирский Государственный Медицинский Университет

Эта статья опубликована сборнике научных трудов "Фундаментальные науки и практика" с материалами Третьей Международной Телеконференции "Проблемы и перспективы современной медицины, биологии и экологии" - Том 1 - №4. - Томск - 2010.

Вступление
Сердечно - сосудистая система обеспечивает кровоснабжение органов и тканей, транспортируя к ним ки-слород, метаболиты и гормоны, доставляя CO2 из тканей в лёгкие, а другие продукты метаболизма — в поч-ки, печень и другие органы. Эта система также переносит различные клетки, находящиеся в крови, как внутри системы, так и между сосудистой системой и межклеточной жидкостью. Сердечно - сосудистая сис-тема — одна из жизненно важных систем организма, выполняющая свою основную функцию - транспорт-ную, и участвующая в  регуляции гомеостаза (например, для поддержания температуры тела, кислотно-щелочного равновесия и др.).
Циркуляцию крови по сердечно - сосудистой обеспечивает насосная функция сердца — непрерывная ра-бота миокарда (сердечной мышцы), характеризующаяся чередованием систолы (сокращения) и диастолы (расслабления).
Математическое моделирование сокращений миокарда стало возможным в настоящее время благодаря накопленным знаниям об ультраструктуре мышцы, отдельных процессах, протекающих при одиночных мышечных сокращениях, мембранных процессах, внутриклеточных ионных токов. Хотя даже в настоящее время полностью не известна  пространственно – временная эволюция внутренних переменных, что и со-ставляет основную задачу математического моделирования сократимости миокарда.
Литературный обзор и описание модели

Одним из свойств живого является способность совершать механическое движение. В основе сокраще-ния мышцы лежит  комплекс физико-химических процессов, которые условно можно разбить на 2 катего-рии: преобразование химической энергии АТФ в механическую контактильными белками, в дальнейшем будем считать, что процессы механохимического преобразования происходят в некотором энергетическом конвекторе,  и вторая включает процессы управления энергетическим конвектором.
Под сократимостью понимается способности мышцы к укорочению и генерации напряжения. В качестве меры сократимости после работ Хилла (1972) приняты максимальная скорость изотонического укорочения под нулевой нагрузкой и максимальная величина изометрического напряжения.

Для описания сократимости нужно знать не только внешние механические переменные, важно учитывать внутренние параметры, которые описывают состояние энергетического конвектора – мембранный потенциал, транспорт ионов Са²⁺, активация кальцием контактильных белков и др. Т.к. термодинамическое описание сложно, а статистическое невозможно в результате неполной информации функционирования системы  in vivo и на молекулярном уровне, то авторами был использован другой подход: разбиение системы на блоки, с последующим моделированием процессов в блоках и их сопряжением на ЭВМ. Полученная модель является приближенной и позволяет осуществить лишь качественное предсказания поведения сердечной мышцы. Воспроизводя основные черты сокращений, она позволяет выявить внутренние свойства энергетического конвектора, системы его управления и входных условий на сокращения в различных режимах функционирования. Модель также позволяет выбрать параметры, подлежащие измерению в экспериментальных условиях.

Энергетический конвектор переставляет собой механохимическую систему,  в которой происходит прямое преобразование химической энергии в механическую. Процессы, протекающие в нем сопровождаются выделением тепла.  Общие изменения температуры тела не велики (не превышают 3·10^{-3 о}С), то систему можно считать изотермической.

Система управления представлена ионами Са^2+.

Объединяя систему управления с энергетическим конвектором, можно получить полную систему уравнений, которая состоит из 13 уравнений, описывающую сокращения клеток миокарда в различных режимах работы.

Более подробно остановимся на системе управления, а именно на образовании кальций – тропонинового комплекса.

Моделирование образования кальций – тропонинового комплекса

 

   α(t) – функция, которая описывает Са²⁺, который поступает по медленным каналам, так и Са²⁺, выделяющийся их специализированных мест ретикулума.

Н- концентрация свободного тропонина

k₁ – константа образования комплекса тропонина и кальция

k₂ – константа распада комплекса тропонина и кальция

k₃ – константа связывания кальция с ретикуломом

Константы k₁, k₂ , k₃ могут быть оценены по данным биохимических исследований.

Соотношение между потоком внешнего Са²⁺ и производительностью ретикулума зависит от многих факторов и в особенности ЧСС, концентрации катехоламинов, внеклеточных концентраций ионов.

   (2) 

  Вход внешнего Са²⁺  задаётся функцией сложной функцией α^’(t), зависящей от концентрации Na⁺ и частоты. При времени инактивации кальциевого тока, существенно больших длительности потенциала действия, то α^’(t) может быть представлена в виде α(t). Согласно экспериментальным данным максимальное значение кальциевого тока не меняется при изменениях ритма. Предполагается также, что с увеличением концентрации внутриклеточного  кальция длительность потенциала действия уменьшается. В модели эта цепь отрицательной обратной связи ограничивает импульс, обеспечивающий увеличение внутриклеточной концентрации кальция.

Объединяя,  системы уравнений (1) и (2) получим математическую модель образования кальций - тропонинового комплекса.

Коэффициенты этой системы уравнений были найдены на основе экспериментальных данных.

В результате для желудочка лягушки (t=15 ^oC)

k₁ = 0.3;

k₂ = 8;

k₃ = 6;

Н = 0.20;

α _m =1.0;

с = 18;

τ₀ =0.755;

В норма концентрация Ca²⁺ к кардиомиоците, составляет 10^-7 Моль, а при

Мышечном сокращении, которое начинается с нервного импульса,  Са²⁺ поступает в цитоплазму  из депо - цистерн цитоплазматического ретикулума. Концентрация Са²⁺ в саркоплазме мгновенно увеличивается в 100 раз и становится 10^-5М

III. Реализация математической модели

  Листинг программного кода:

  function out=chem(t,C)

k(1)=0.3;

k(2)=8;

k(3)=0.1;

H= 0.2;

am=1.0;

d=18;

r=0.755;

if t<r

    c=am.*(1-exp(-d.*t));

else

    c=am.*(exp(-d.*t));

end;

a =k(1)*(H-C(1))*C(2)-k(2)*C(1);

b =c+k(2)*C(1)-k(1)*(H-C(1))*C(2)-k(3)*C(2);

out=[a;b];

  r=0.755 – длительность кальциевой ступеньки (потенциала действия) -  τ₀;

с – Функция, описывающая , вход внешнего Са²⁺  

Так  как  система ОДУ  жесткая,  воспользуюсь  не  очень  точным, но действенным алгоритмом Гира  (функция ode15s), который способен успешно решать большинство  типов жестких ОДУ.  Начальные  концентрации     будут  равны - 10^-7 Моль, и 10^-5 Моль соответственно. Время  расчета – 3  секунды

Результаты моделирования

       (3)

 (4)

были получены соответствующие решения.

Графики функции  x(t) при различных значениях константы скорости связывания тропонином k₁:

>> C=[10^(-7);10^(-5)];

 [t,y]=ode15s('chem',[0,3],C);

length(t)

length(y)

hold on

plot(t,y(:,1),'+')

xlabel('Time {\itt}')

ylabel('Concentrations {\itC}')

grid on

legend('k1=0.1','k1=0.3','k1=0.5','k1=0.7','k1=0.9',5)

hold off

С увеличением k₁ растут амплитуда, скорость нарастания  x(t)  и длительность фазы релаксации.

 С увеличением k₁ растут амплитуда, скорость нарастания  x(t)  и длительность фазы релаксации.

  Нужно оценить также влияние пареметра Н- концентрации свободного тропонина на характер функции x(t):

  >> C=[10^(-7);10^(-5)];

%k(1)=0.3;

[t,y]=ode15s('chem',[0,3],C);

length(t)

length(y)

hold on

plot(t,y(:,1),'o')

xlabel('Time {\itt}')

ylabel('Concentrations {\itC}')

grid on

legend('H=0.1','H=0.3','H=0.5','H=0.7','H=0.9',5)

Увеличение длительности фазы релаксации, скорости нарастания функции x(t). А следовательно и скорости сокращения также согласуется с имеющимися экспериментальными данными.

Влияние коэффициента k₃ , который характеризует  отток Са²⁺ из поля реакции:

C=[10^(-7);10^(-5)];

[t,y]=ode15s('chem',[0,3],C);

length(t)

length(y)

hold on

plot(t,y(:,1),'--')

xlabel('Time {\itt}')

ylabel('Concentrations {\itC}')

grid on

legend('k3=3','k3=5','k3=0.3','k3=0.1',4)

Уменьшение коэффициента k₃  приводит к тем же эффектам, которые наблюдаются при гипертрофии без недостаточности (Меерсон, 1971). Увеличение амплитуды сокращений и замедление фазы релаксации отмечается в начальные фазы развития гипертрофии.

 В рамках физиологической нормы модель образования кальций – тропонинового комплекса стационарна, что видно на графиках, и в течении короткого времени система возвращается в своё исходное состояние.

 модели в рамках физиологической нормы на обозримом временном промежутке. Это делается путем подбора начальных условий решения модели и изменения времени наблюдения. Стационарными считаются те начальные условия, при которых параметры системы стабилизируется на неком неизменном уровне или слабо осциллируют в диапазон не более ±5% усредненной амплитуды сигнала.

Необходимо установить диапазоны изменения нескольких входных переменных, при которых выходные параметры системы находятся в границах физиологической нормы.

Список литературы

 1. Математическое моделирование сложных биологических систем: материалы Х всесоюзной школы; под ред. А.Е.Молчанова. М.: Наука 1988, с.71-95