Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) — трансмембранная тирозинкиназа. Ее активация происходит при димеризации вследствие связывания с одним из своих лигандов: эпидермальным фактором роста (EGF), трансформирующим фактором роста ? (TGF?). Этот рецептор играет ключевую роль в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки, миграции, и его неадекватная активация ассоциирована с различными раковыми опухолями человека. Структурная основа димеризации внеклеточной области EGFR хорошо изучена. Димеризация приводит к взаимной фосфориляции тирозиновых остатков на С-конце внутриклеточной области EGFR, которые служат участками связывания для сигнальных молекул, отвечающих за дальнейшую передачу сигнала.
В опухолевой клетке активация EGFR чаще всего происходит за счет его гиперэкспрессии (увеличения количества рецепторов на клеточной мембране). Гиперэкспрессия EGFR наблюдается на мембране клеток многих злокачественных опухолей, в том числе при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), раке молочной железы (РМЖ), плоскоклеточном раке головы и шеи (ПРГШ), желудка, пищевода, предстательной железы, мочевого пузыря, поджелудочной железы, яичника, колоректальном раке и т.д. Также при гиперэкспрессии EGFR может происходить спонтанная димеризация рецепторов в отсутствие EGF (лиганднезависимая димеризация) с последующей инициацией пролиферативного сигнала. При некоторых опухолях, например при глиобластоме, встречаются мутации гена EGFR, следствием которой является лиганднезависимая активация рецептора.
Выбор EGFR в качестве мишени противоопухолевой терапии обусловлен несколькими факторами. Во-первых, как уже упоминалась, гиперэкспрессия EGFR наблюдается во многих злокачественных опухолях. Во-вторых, гиперэкспрессия EGFR является прогностически неблагоприятным фактором, коррелирующим с высокой пролиферативной активностью опухоли, агрессивностью течения и запущенностью опухолевого процесса, резистентностью к проводимой лекарственной (гормонотерапия, химиотерапия) и лучевой терапии. В-третьих, гиперэкспрессия EGFR часто сопровождается избыточной продукцией лигандов опухолевыми клетками, например TGF?, что обусловливает паракринную стимуляцию опухолевой пролиферации [1].
Существует несколько возможностей блокирования реализуемого через EGFR биологического эффекта:
1) использование моноклональных антител, связывающих экстрацеллюлярный участок рецептора или образующих неактивный комплекс с EGF и TGF?;
2) применение рекомбинантных пептидных лигандов EGF и/или TGF?, конъюгированных с проникающими внутрь клетки цитотоксинами;
3) с помощью низкомолекулярных ингибиторов, способных воздействовать на внутриклеточный домен EGFR и прервать процесс тирозинкиназного фосфорилирования (ZD 1839; OSI-774).
В настоящее время “классическим” испытания на культурах клеток, животных, клиническим исследованиям в целях экономии времени и материальных ресурсов предшествует компьютерный дизайн и апробация лекарства. От выбора структуры лекарства до вывода его на рынок обычно проходит 12-15 лет, до рынка доходит 1 соединение из многих тысяч, стоимость составляет 500-700 млн. долларов, из них клиника — 80%. Виртуальный скрининг (ВС) существенно сокращает сроки (6-7 лет) и стоимость (300-400 млн. долларов) создания новых лекарств. Для проведения ВС ничего не надо синтезировать: базы данных содержат компьютерные модели миллионов низкомолекулярных соединений; модель любого низкомолекулярного соединения можно создать за несколько минут.
Наша работа посвящена поиску низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназного домена EGFR при помощи программы AutoDock 4.0.
Программа Autodock 4.0 позволяет проводить докинг лигандов в белки и осуществлять поиск глобального минимума энергии взаимодействия между лигандом и белком.
В программе Autodock 4.0 реализовано несколько алгоритмов нахождения оптимального положения лиганда в активном центре белка. В соответствии с рекомендациями работы [2] был использован ламарковский генетический алгоритм. При расчете энергии связывания учитываются ван-дер-ваальсовы и электростатические взаимодействия, водородные связи, а также вклад энергии десольватации. Эффективность докинга в данной программе повышается
путем построения энергетических карт. В качестве параметров применяются параметры силового поля AMBER [2].
Результаты, полученные с помощью программы Autodock 4.0, позволяют анализировать минимальную энергию связывания лиганда с макромолекулой, вероятность нахождения лиганда в активном центре белка в положении, отвечающем наименьшей энергии связывания, и среднеквадратичное отклонение найденного положения лиганда от данных РСА.
На данный момент путем докинга лигандов, способность которых ингибировать тирозинкиназный домен EGFR доказана и чья конформация в кармане EGFR известна, нами была подобрана адекватная модель рецептора EGFR. Показателем адекватности модели послужило среднеквадратичное отклонение координат двух атомов в изначальной конформации лиганда, полученной путем рентгеноструктурной кристаллографии, от координат этих же двух атомов в конформации, полученной в результате докинга.
Построенная модель рецептора EGFR позволит произвести поиск новых низкомолекулярных ингибиторов EGFR.

Список литературы:
1. Носов, Д. А. Гефитиниб (иресса) : уроки и перспективы клинического применения у больных злокачественными новообразованиями / Д. А. Носов, С. А. Тюляндин // Совр. онкол. — 2005. — Т.7, № 4. — С. 53 — 55.
2. Шадрина, М. С. Молекулярный докинг производных гуанозиннуклеотидов в ГТФ-связываюшие белки / М. С. Шадрина, А. В. Рогов, К. Б. Бравая и др. // Вестн. моск. ун-та сер. 2 химия. — 2005. — Т. 46, № 6. — С. 363 — 366.