Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии» (2004 год, выпуск 1), под редакцией проф., д.м.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника

Долгое время оставалось неясным, как гормоны могут оказывать столь разные эффекты на различные физиологические процессы. В последние годы было выяснено, что биологическое действие гормонов, например, кортизола направлено на проницаемость клеточных мембран и на ферменты, причем действие на ферменты развивается в двух направлениях: влияние на активность ферментов и на синтез de novo.
Важнейший из эффектов стероидов – влияние на синтез ферментов de novo – осуществляется на уровне генов. Генетический материал в виде молекул ДНК заложен в клеточном ядре и осуществляет контроль над всеми биохимическими реакциями в клетке, влияя на синтез того или иного фермента. Последний осуществляется в клеточных органеллах – рибосомах. Информация, необходимая для синтеза того или иного фермента, доставляется в виде информационной РНК (и-РНК), которая синтезируется на ДНК, служащей своеобразной матрицей. В рибосомах на основании информации, заложенной в и-РНК, синтезируется рибосомная РНК, на которой и осуществляется «сборка» молекулы того или иного фермента. «Строительным материалом» являются аминокислоты, которые доставляются в рибосому на транспортных РНК.
Активность тех или иных генов и соответственно синтеза ферментов меняется в зависимости от различных факторов (например, от количества субстратов для тех или иных биохимических реакций). Эта изменчивость лежит в основе клеточной адаптации. Влияние гормонов на различные этапы передачи генетической информации и синтеза ферментов является основой адаптации всего организма к изменяющимся условиям внешней среды.
Оказалось, что все стероидные гормоны действуют на уровне генов в органах – мишенях путем избирательной индукции синтеза специфических информационных РНК. Кроме того, эти гормоны стимулируют синтез рибосомной РНК, а также включение аминокислот, принесенных на транспортной РНК, в белок, синтезируемый в рибосоме.
Как гормональное влияние на синтез ферментов de novo, так и воздействие на активность «готовых» ферментов является основой в приспособлении организма к меняющимся условиям внешней и внутренней среды. Проблема адаптивного изменения активности ферментов в настоящее время привлекает все большее внимание. Давно известно, что активность ферментов регулируется количеством субстрата и в ряде случаев – продуктами биохимической реакции, катализируемой данным ферментом. Было выяснено, что наряду с субстратной активацией ферментов воздействие на них гормонов коры надпочечников имеет существеннейшее значение.
Участие кортизола в адаптивном изменении активности ферментов наиболее подробно исследовано на примере ферментативного катализа начальных путей распада аминокислот – триптофана, тирозина и треонина.
Активность триптофанпирролазы в печени крыс возрастает в 5-7 раз после введения триптофана (т.е. субстрата) или гидрокортизона. У адреналэктомированных крыс активность фермента повышалась как после введения триптофана, так и после введения кортикостероидов; совместное введение последних давало эффект, равный сумме эффектов этих индукторов, вводимых порознь. В данном случае два механизма индукции (воздействия) фермента – субстрактный и гормональный – в определенной мере не зависят один от другого.
При выяснении взаимоотношений субстратной и гормональной индукции треонин-дегидратазы и тирозин-трансаминазы (ферментов, катализирующих распад треонина и тирозина) было установлено, что у адреналэктомированных животных субстрат не оказывал активирующего действия на свой фермент, и только после введения кортизола это действие возобновлялось, т.е. субстратная индукция обоих ферментов полностью опосредована через глюкокортикоиды.
Еще один вариант участия кортизола в адаптации ферментов был изучен на примере глюкозо-6-фосфатазы. Это – фермент углеводного обмена, катализирующий превращение глюкоза-6-фосфата в глюкозу. Активность его в печени крыс снижается после адреналэктомии и возрастает после введения кортизона или при воздействии стресса. Кормление животных пищей, богатой сахарозой, увеличивает активность фермента у интактных животных. После адреналэктомии эта активазия значительно менее выражена. Восстановление адекватного ответа фермента на сахарозу достигается введением малых доз кортизона, которые сами по себе не действуют на этот процесс.
В данном случае глюкокортикоиды не только индуцируют (активизируют) глюкозо-6-фосфатазу, но и оказывают пермиссивное действие в процессе индукции этого фермента сахарозой. Так называемое пермиссивное (разрешающее) действие очень характерно для кортизола. Под этим понимают свойство минимальных (следовых) количеств гормона обеспечивать протекание некоторых физиологических процессов. Вызываются эти процессы другими факторами (например, травмой или, как в приведенном выше случае, сахарозой), но протекать они могут только при наличии кортизола. Количество кортизола, необходимое при этом, само по себе никакого влияния на эти процессы не оказывает.
Как видно из изложенного, гормональный эффект кортизола связан с действием на ферменты. Особенно это четко проявляется во влиянии гормона на метаболические процессы. Одной из самых важных сторон метаболического действия кортизола является его влияние на углеводный обмен и прежде всего его способность стимулировать глюконеогенез.
Глюконеогенез – это биохимический процесс, обратный гликолизу, в результате которого из аминокислот образуется глюкоза. Часть ферментов является общей для обоих процессов, некоторые же реакции гликолиза и глюконеогенеза катализируются различными ферментами; это так называемые ключевые реакции. На ферменты, активирующие их, и направлено действие гормонов инсулина и глюкокортикоидов. Здесь же следует указать, что действие многих ферментов гликолиза тормозится жирными кислотами, а мобилизация последних из жировых депо вызывается глюкокортикоидами, а также адреналином и СТГ. Это имеет значение при недостатке глюкозы в организме, когда энергетические потребности (прежде всего в мышцах) покрываются за счет окисления жирных кислот. С другой стороны, при достаточном введении в организм углеводов липолиз тормозится (цикл глюкоза – жирные кислоты). Физиологическое назначение этого цикла и глюконеогенеза направлено прежде всего на поддержание постоянного уровня гликемии в перерывах между приемами пищи, при голодании, а также при физической нагрузке; это особенно важно для мозга. Адаптивное значение этих процессов очевидно, так как запасы гликогена очень ограничены. Глюконеогенез к тому же имеет значение в условиях питания преимущественно белковой пищей.
Глюконеогенез осуществляется в печеночных клетках, так что органом-мишенью при воздействии кортизола на указанный процесс является печень. Прежде всего кортизол усиливает синтез ключевого фермента глюконеогенеза – фосфоэнолпируваткарбоксикиназы (ФЭПК-азы). Кроме того, гормон активирует ряд других ферментов, в том числе упомянутую выше глюкозо-6-фосфатазу. Кроме активации глюконеогенеза, кортизол препятствует усвоению глюкозы в некоторых тканях, тем самым также повышая гликемию. Здесь же следует указать, что для действия глюкагона и адреналина на гликогенолиз (мобилизация гликогена печени) необходим кортизол (еще один пример пермиссивного действия гормона). Помимо воздействия на синтез и активность ферментов глюконеогенеза, кортизол активирует этот процесс и другим путем: улучшением снабжения печени сырьем для синтеза глюкозы аминокислотами, а также усилением их дезаминирования.
Таким образом, глюкокортикоиды в необходимых случаях обеспечивают организм глюкозой за счет аминокислот, усиливая для этого распад белков (катаболизм) или ограничивая интенсивность включения аминокислот во вновь синтезируемые белки (антианаболический эффект). Было показано, что лимфоидная ткань у мышей при 48-часовом голодании уменьшается на 30%, в то время как у адреналэктомированных животных такого эффекта не наблюдается.
Катаболический эффект кортизола проявляется прежде всего на лимфоидной ткани. Тимус, селезенка, лимфатические узлы при воздействии гормона значительно уменьшаются в размере, в крови уменьшается число лимфоцитов. Далее обедняются белками соединительная ткань (дерма, белковый матрикс костей и др.) и мышцы.
Образующиеся аминокислоты попадают в печень, где подвергаются процессам дезаминирования и используются в качестве сырья для глюконеогенеза. Понятно, что параллельно с повышением интенсивности образования глюкозы увеличивается выведение азота с мочой. Кроме триптофанпирролазы, треониндегидратазы и тирозинтрансаминазы глюкокортикоиды контролируют активность и ряда других ферментов азотистого обмена в печени: глутамат-аланинтрансаминазу, пролиноксидазу, цикл мочевины и пр. Так, при гипокортицизме снижаются синтез и экскреция мочевины.
Заслуживает внимания гипотеза Tomkins о механизме катаболического действия на лимфоидную ткань. Согласно концепции Tomkins индукция кортизолом тирозин-альфа-кетоглутарат-трансаминазы в печени имеет ведущее значение для ингибиции синтетических процессов в лимфоидной ткани. Этот фермент катализирует перенос аминогрупп от тирозина, фенилаланина и триптофана, формируя через альфа-кетоглутарат ароматические альфа-кето-кислоты и глутамат. Последний в печени, превращаясь в глутамин, принимает участие в синтезе пуриновых нуклеотидов и РНК. В лимфоидной ткани глутамат, напротив, ингибирует синтез пуриновых нуклеотидов и в конечном счете белка. В связи с нарушением синтетических процессов в лимфоидной ткани и ее инволюцией в кровь попадает много аминокислот, которые в печени, с одной стороны, идут для синтетических процессов и глюконеогенеза, а с другой, - подвергаясь трансаминированию, часть их способствует еще большему увеличению уровня глутамата, который, как уже было сказано выше, в свою очередь воздействует на лимфоидную ткань. Таким образом, гормональная индукция одного фермента (тирозин-трансаминазы) запускает целую цепь биохимических реакций. в результате которых за счет распада белка лимфоидной ткани в крови появляется избыток аминокислот, идущих для глюконеогенеза и синтеза белка в печени. С другой стороны, видна тесная взаимосвязь между печенью и лимфоидной тканью, которые в данном случае вместе являются эффекторами действия кортизола. По-видимому, указанным выше можно объяснить тот факт, что для лимфолитического действия кортизола необходимо присутствие печени.
Следует подчеркнуть, что действие кортизола на белковый обмен неодинаково в различных органах и тканях. В печени гормон усиливает синтез белка. В частности, активируется синтез (и обмен) альбуминов. Достаточно известны эксперименты, показавшие ускорение регенерации печени под влиянием экстрактов коры надпочечников. Характер изменения белкового обмена под влиянием глюкокортикоидов зависит от исходного состояния и количества гормона в организме. Известны похудание и задержка роста при гипокортицизме; эти явления проходят при достаточной заместительной терапии. Поэтому правильнее говорить о гомеостатическом влиянии физиологических количеств глюкокортикоидов на белковый и другие виды обмена.
Действие кортизола на жировой обмен в основном опосредовано через углеводный обмен. К тому же гормоны увеличивают мобилизацию жира из депо и способствуют жиромобилизующему действию катехоламинов (пермиссивное действие).
Действие кортизола на воспаление связано с его влиянием на мезенхимальную ткань. Гормон уменьшает воспалительную реакцию, что является результатом следующих его эффектов: 1) он уменьшает проницаемость капилляров благодаря подавлению активности гиалуронидазы и тем самым уменьшает экссудацию;             2) уменьшает выделение гистаминов и кининов; 3) подавляет размножение и активность фибробластов и образование коллагена; этим нарушается продуктивная, репаративная фаза воспаления.