Эта работа опубликована в сборнике статей с материалами трудов 1-ой международной телеконференции "Проблемы и перспективы современной медицины, биологии и экологии". Название сборника "Фундаментальные науки и практика Том 1, №1"

Посмотреть обложку сборника

Скачать информацию о сборнике (в архиве: обложка, тит. лист, оглавление, список авторов)

 

Полное название:

ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ НА ДИНАМИКУ АФФЕКТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПОСЛЕ УДАЛЕНИЯ ГРЫЖ МЕЖПОЗВОНКОВЫХ ДИСКОВ

Кафедра фармакологии, Челябинской государственной медицинской академии

ВВЕДЕНИЕ
Дегенеративно-дистрофическое поражение межпозвонковых дисков поясничного отдела (поясничный остеохондроз), связано с хронической болью в спине и сопутствующей психологической дезадаптацией, существенно ухудшающей качество жизни (КЖ) больных [Е.В. Подчуфарова, 2004; M. Koleck, J.M. Mazaux, N. Rascle et al., 2006]. Нередко болевой синдром при поясничном остеохондрозе оказывается устойчивым к комплексной консервативной терапии, что требует хирургического удаления грыж межпозвонковых дисков (микродискэктомии). Ассоциированные с дорсальгией эмоционально-волевые нарушения также характеризуются низким темпом редукции после хирургического устранения компрессии корешков [М.С. Марков, О.Ю. Ширяев, И.С. Махортов, 2007]. Это иллюстрирует целесообразность послеоперационного использования лекарственных средств (ЛС), предназначенных для патогенетической коррекции аффективных расстройств. К числу таких ЛС относятся отечественные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол), которые продемонстрировали высокую эффективность в лечении диабетических невропатий и связанных с ними аффективных нарушений [И.А. Волчегорский и соавт, 2004; 2005]. Представленная статья посвящена сравнительному анализу влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику психологической дезадаптации и депрессии на протяжении 14-ти недель после удаления грыж межпозвонковых дисков.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Было проведено проспективное, плацебо - контролируемое, простое «слепое», рандомизированное исследование влияния эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида), реамберина (N-(1-дезокси-В-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония натрия сукцината) и мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) на изменения квантифицированных (порядковых) показателей болевого синдрома, психологической дезадаптации, депрессии и КЖ в течение 3,5 месяцев после микродискэктомии.
Для исследования было отобрано 136 больных поясничным остеохондрозом       (ПО; М51.1 по МКБ-10), поступивших в нейрохирургическое отделение Челябинской областной клинической больницы для удаления грыж межпозвонковых дисков. Организация исследования основывалась на положениях Хельсинской декларации. От всех больных было получено информированное согласие на участие в исследовании. Выявление дегенеративно-дистрофического поражения (грыж) межпозвонковых дисков осуществляли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) и рентгенографии в  2-х проекциях. В исследование включали больных, с МРТ- верифицированными грыжами межпозвонковых дисков на уровне L1-L2, L2-L3,   L3-L4, L4-L5, L5-S1, предъявлявших жалобы на хронические боли в поясничной области, не корригируемые консервативной терапией в течении 3-6 месяцев, а также пациентов с выпадением грыжи диска, сопровождающимся нарушениями функций тазовых органов и выраженными парезами нижних конечностей. Критериями исключения являлись: грыжи межпозвонковых дисков торакального и цервикального уровней, рецидив грыжи диска и острый воспалительный процесс любой локализации.
В соответствии с общепринятым стандартом [М.А. Пирадов, А.В. Ширшов, 2004], у всех больных, включенных в исследование, было проведено хирургическое удаление грыж межпозвонковых дисков. Для борьбы с болевым синдромом в раннем послеоперационном периоде большинству пациентов назначали ненаркотические анальгетики, которые в отдельных случаях комбинировали с бензодиазепиновыми транквилизаторами, трамадолом и антигистаминными средствами. С помощью рандомизации методом последовательных номеров [В.В. Двойрин, А.А. Клименков, 1985] больные, включенные в исследование, были распределены на 4 равновеликие группы, сопоставимые по МРТ - верифицированной локализации грыж межпозвонковых дисков, характеру сопутствующих заболеваний,  базисной фармакотерапии, возрасту и половому составу.
Через 24 часа после спинального вмешательства начинали курс дополнительной инфузионной терапии. Больным I-ой группы проводили ежедневное внутривенное капельное введение 400 мл раствора, соответствующего по электролитному составу «поляризующей смеси»  (5 мл 7,5% KCL, 5 мл 25% MgSO4 и 390 МЛ 0,9% NaCL). Данное воздействие рассматривалось как «активная плацебо-терапия» [А.С. Аведисова,              О.В. Чахова, Н.В. Люпаева, 2003]. Больные II-ой группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 150 мг эмоксипина (Московский эндокринный завод) разведенного в 400 мл 0,9% NaCL. Пациентам III группы ежедневно проводилось внутривенное капельное введение  400 мл 1,5 % раствора реамберина (НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург). Больным IV-ой группы тем же путем раз в сутки вводили 300 мг мексидола (ООО «Фармасофт», Москва) разведенного в 400 мл изотонического раствора NaCL. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней. За день до спинального вмешательства у пациентов, включенных в исследование, осуществляли регистрацию выраженности дорсальгии с комплексной оценкой аффективного статуса и КЖ. По истечении двух недель инфузионной терапии у больных проводили повторное изучение выраженности психологической дезадаптации. Через 3 месяца после окончания инфузионной терапии проводилась заключительная оценка психологической дезадаптации с одновременной регистрацией тяжести депрессивной симптоматики и КЖ.
Для оценки динамики психологической дезадаптации, обусловленной дорсальгией, использовали «Лист регистрации симптомов Хопкинса» (ЛРСХ) [А.Н. Белова,                О.Н. Шепетова, 2002]. О тяжести ПО - ассоциированной депрессии судили по результатам заполнения шкалы депрессий центра эпидемиологических исследований США (CES-D)        [А.Б. Смулевич, 2003].
Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных программ SPSS-12.0. Исходную сопоставимость сформированных групп по качественным (номинальным) показателям оценивали с помощью критерия χ2  Пирсона. Статистическую значимость динамики номинальных параметров в связанных выборках определяли по критерию  χ2  Мак-Немара. Для изучения межгрупповых различий на заключительном этапе исследования применяли точный критерий Фишера. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M±m). Для оценки исходной сопоставимости сформированных групп применяли критерий множественных сравнений Краскелла-Уоллиса. Анализ динамики изучаемых показателей в каждой группе проводили с помощью парного критерия Вилкоксона, предназначенного для суждения о значимости различий в связанных выборках. О достоверности межгрупповых различий на заключительном этапе исследования судили по U-критерию Манна-Уитни. Для исключения статистических ошибок I-го рода [В.В. Двойрин, А.А. Клименков, 1985] результаты терапии считали значимыми только при параллельном выявлении однонаправленных, достоверных различий с исходным уровнем в группах антиоксидантной терапии и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия». Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости Р=0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ состояния пациентов, включенных в исследование, продемонстрировал наличие выраженной вертеброневрологической симптоматики за сутки до спинального вмешательства. Это проявилось нарушениями чувствительности, двигательными и рефлекторными расстройствами в зоне иннервации пораженных корешков, а также выраженным болевым синдромом. В 54,4 % (у 74 пациентов) исходный показатель CES-D оказался ≥ 18 баллов, что свидетельствует о наличии значимой депрессивной симптоматики [А.Б. Смулевич, 2003].
У всех больных была выполнена микродискэктомия с последующим двухнедельным применением изученных ЛС. Через 15 дней после хирургического удаления грыж межпозвонковых дисков у больных группы «активная плацебо-терапия» наблюдалась достоверная коррекция «нарушений межличностных отношений» и снижение суммарного балла ЛРСХ в течении двух недель после операции (табл. 1). Через 3 месяца после завершения инфузионной терапии отмечалась дальнейшая редукция «расстройств настроения», «психосоматических симптомов» и  «приспособления к болезни» по  ЛРСХ и уменьшением его суммарного балла. Несмотря на значимое уменьшение средней оценки по CES-D к концу исследования (табл. 1), частота встречаемости пациентов со значимой депрессивной симптоматикой (CES-D≥18) в группе «активная плацебо-терапия» проявила только статистически незначимую тенденцию к снижению (табл. 2). В целом, полученные данные иллюстрируют высокую эффективность микродискэктомии и базисной фармакотерапии в коррекции психологической дезадаптации. Вместе с тем, редукцию сопутствующих аффективных расстройств нельзя признать удовлетворительной. Об этом свидетельствует более чем 40% частота встречаемости депрессии в группе «активная плацебо-терапия» на заключительном этапе исследования (табл. 2). 
Мексидол оказался единственным из изученных средств, способным уменьшать психологическую дезадаптации как через 15 дней, так и через 3,5 месяцев после операции. Выраженность этого эффекта мексидола увеличивалась в динамике послеоперационного периода. Сразу по завершении двухнедельной инфузионной терапии у больных группы «мексидол» было отмечено достоверное снижение только «расстройств настроения», а через 3,5 месяца с момента микродискэктомии в данной группе наблюдалось дополнительное уменьшение показателей «психосоматических симптомов» и суммарного показателя ЛРСХ. На заключительном этапе исследования величины оценок по шкалам «расстройства настроения», «психосоматические симптомы» и суммарный балл ЛРСХ в группе «мексидол» оказались достоверно ниже соответствующих показателей у больных получавших эмоксипин (Р=0,03 – 0,001) и реамберин (Р=0,004 — <0,001).
Особого внимания заслуживает анализ влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику депрессии после удаления грыж межпозвонковых дисков. Все изученные ЛС оказали статистически значимое тимоаналептическое действие и достоверно снизили частоту встречаемости депрессии (CES-D≥18) на заключительном этапе исследования (табл. 2). Наиболее выраженный антидепрессивный эффект был отмечен у больных, получавших «мексидол». Частота встречаемости пациентов с оценками по CES-D≥18 сократилась в 17 раз по сравнению с предоперационным уровнем. Другое производное 3-оксипиридина (эмоксипин) также оказывало тимоаналептическое действие, но снижало частоту депрессии только в 4,3 от исходных значений. Реамберин оказал наименее выраженное антидепрессивное действие и снизил исходную частоту депрессии лишь в 3,2 раза. Анализ динамики средних показателей CES-D продемонстрировал достоверное снижение тяжести ПО - ассоциированной депрессии только у больных, получавших производные 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол). При этом в конце исследования средняя оценка по CES-D у больных группы «мексидол» оказалась достоверно меньше соответствующих величин у пациентов, получавших эмоксипин (Р=0,03) и реамберин (Р<0,001).
В целом, полученные результаты иллюстрируют целесообразность включения отечественных производных 3-оксипиридина  и янтарной кислоты в схему комплексной фармакотерапии после удаления грыж межпозвонковых дисков. Использование этих ЛС заметно улучшает коррекцию аффективных расстройств в послеоперационном периоде микродискэктомии. Наиболее выраженное улучшение аффективного статуса было отмечено у больных получавших мексидол.

ЛИТЕРАТУРА

1.    А.С. Аведисова, О.В. Чахова, Н.В. Люпаева, Российский психиатрический журнал, №3, 65-71(2003).
2.    А.Н. Белова, О.Н. Шепетова, Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации: руководство для врачей и научных работников, Антидор, Москва (2002).
3.    И.А. Волчегорский, М.Г. Москвичева, Е.Н. Чащина, Клиническая медицина, №11, 31-35 (2004).
4.    И.А. Волчегорский, М.Г. Москвичева, Е.Н. Чащина, Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, №2, 41-45 (2005).
5.    В.В. Двойрин, А.А. Клименков, Методика контролируемых клинических испытаний, медицина, Москва (1985).
6.    М.С. Марков, О.Ю. Ширяев, И.С. Махортов, Информационные прикладные аспекты медицины, 10(1), (2007).
7.    Е.В. Подчуфарова, Русский медицинский журнал, 12(10), 581-585 (2004).
8.    М.А. Пирадов, А.В. Ширшов, Русский медицинский журнал, 12(4), 212-216 (2004).
9.    А.Б. Смулевич, Депрессии при соматических и психических заболеваниях, Медицинское информационное агентство, Москва (2003).
10.    В.П. Шатров, К.Т. Месхи, Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, №12, 68-70 (2008).
11.    M. Koleck, J.M. Mazaux, N. Rascle et al., European Journal of Pain, 10(1), 1–11(2006).

 

Табл. 2 Анализ частоты депрессии и тимоаналептического эффекта у больных, получавших производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты после удаления грыж межпозвонковых дисков

 

 

Примечания к табл. 3:

1.      Анализ   динамики   депрессии   проводили   через   3   месяца  после  завершения   

      инфузионной терапии (т.е. через 3,5 месяца после спинального вмешательства)

2.      критерием наличия депрессии являлась величина суммарного балла CES-D ≥ 18 (Смулевич А.Б., 2003)

3.      группы не отличались по исходной частоте встречаемости больных с депрессией (Р = 0,73; критерий χ² Пирсона)

4.      критерием развития тимоаналептического эффекта являлось не менее чем двукратное снижение суммарного балла CES-D от исходного уровня     

5.      ** - однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группах антиоксидантной терапии (Р < 0,05; критерий χ² Мак-Немара) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (Р < 0,05; точный критерий Фишера)

6.      * - (только для частот тимоаналептического эффекта) – различия с группой ″активная плацебо-терапия″ достоверны (Р < 0,05; точный критерий Фишера)