|
Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, Новосибирск
История изучения гигантских клеток инородных тел охватывает значительный временной период [6; 11; 13; 14; 32; 40; 44; 65; 77] и к настоящему моменту длится в течение века [44]. Актуальность исследования гигантских клеток инородных тел во многом определяется их присутствием в ответ на внедрение имплантатов, применяемых в хирургической практике [23; 45; 73], а также тем, что данные клетки встречаются при ряде заболеваний [4; 21; 25; 34; 39; 48; 75].
Однако настоящая проблема не исчерпывается исключительно решением прикладных задач, стоящих перед современной медициной, а имеет несравненно большее значение в плане дальнейшего расширения обширной области знания, включающей рассмотрение аспектов формирования и поведения полинуклеаров. Исследование гигантских клеток инородных тел непосредственно связано с решением вопросов образования полинуклеаров за счет тех или иных механизмов реализации данного процесса, с уточнением морфологических и функциональных характеристик этих клеток, с изучением особенностей их функционирования в определенных условиях, и с идентификацией факторов и патологических реакций, лежащих в основе формирования многоядерных производных.
Поскольку показано образование гигантских клеток инородных тел не только in vivo [40; 51; 64], но и in vitro [12; 44; 58], то последний факт свидетельствует о широких возможностях детального исследования этих полинуклеаров, что достижимо при использовании высокоинформативных методов цитологического анализа клеточной культуры с привлечением комплекса иммуноцитохимических и функциональных тестов, применение которых в других условиях бывает весьма ограниченным. Причем задача, заключающаяся в выделении этиологических факторов, индуцирующих появление клеток инородных тел, нередко также не может быть решена без привлечения культуральных подходов.
Отметим главные причины формирования интересующих нас полинуклеаров. Гигантские клетки инородных тел присутствуют в тканях при развитии воспалительных [20; 34], инфекционных [52], паразитарных [39] и онкологических заболеваний [25; 48], что диктует необходимость изучения особенностей течения патологического процесса с участием этих клеток, а также определения механизмов развития такового, с целью дальнейшей разработки перспективных средств терапевтической коррекции и методов контроля эффективности лечения.
Кроме того, образование гигантских клеток инородных тел может также происходить в ответ на внедрение имплантатов [23; 40; 50], на поверхности которых наблюдается наличие клеток указанного типа [40], поэтому идентификация причин возникновения осложнений и уточнение характера тканевой реакции на посторонние объекты, составляет одну из актуальных проблем, стоящих перед исследователями.
Имплантаты используют в медицинской практике [45; 73; 76] и при проведении экспериментов [40; 65]. Известны, например, такие области применения имплантатов, как пластическая [45] и нейрохирургия [76], а также протезирование суставов [73], чем, разумеется, не ограничивается сфера использования этих материалов и конструкций.
Попутно заметим, что не только имплантация в ткани материалов, применяемых с лечебной целью, но и непреднамеренное внедрение некоторых объектов при проведении хирургического вмешательства, вызывают формирование полинуклеаров. Достаточно сказать, что возможно образование гигантских клеток инородных тел и формирование гранулем инородных тел в ответ на присутствие частиц, используемых в хирургической практике тампонов [72]. Это имеет важное прикладное значение, поскольку, учитывая частоту применения подобных средств и вероятность развития указанных осложнений, следует сделать вывод о несомненной целесообразности изучения данных полинуклеаров.
Вернемся, однако, к разговору об основном предмете затронутой здесь проблемы. Такая задача как разработка классификации имплантатов, способствующих формированию клеток инородных тел, выходит за рамки настоящего обзора, но ряд узловых моментов, относящихся к этому вопросу, будет отмечен, для того чтобы продемонстрировать его сложность и подчеркнуть необходимость систематизации имеющейся информации.
Возможно выделить несколько базовых характеристик имплантатов, используемых в клинической и экспериментальной практике, которые следует разделить: по химическому составу, в частности, на полимеры [70] и металлы [73]; по ряду физических параметров объектов [26]; по виду на гранулы [26], пленки [65], волокна [74; 76]; по консистенции на твердые материалы [73] и гель [45; 46]; по особенностям поверхности [6], включая ее различные параметры; по цели использования, например, на синтетические заменители ткани [2] и протезы [73].
Представленные данные могут быть дополнены другими многочисленными и не менее важными составляющими, но и приведенные сведения со всей очевидностью говорят о существовании целого комплекса параметров, определяющих те или иные свойства имплантатов. Если речь идет не только об имплантатах, а вообще об объектах, вызывающих образование клеток инородных тел, и не исключительно in vivo, но в том числе in vitro, то эти материалы можно также разделить по происхождению на синтетические [30; 70] и натуральные [44; 72], а говоря о химическом составе объекта, следует упомянуть еще, например, стекло [44], тогда как отмеченная выше группа характеристик, касающихся особенностей поверхности материала, будет содержать, в частности, химические свойства таковой [10].
Весьма значимыми критериями являются также характер тканевой реакции, возникающей в ответ на присутствие инородных материалов, и особенности течения ряда процессов с участием клеток различных типов, включая полинуклеарные формы. Хотя, для того чтобы соотнести виды имплантатов в соответствии с индуцируемыми ими процессами, и таким образом адекватно разделить их на определенные категории, требуется проведение целого комплекса исследований, уточняющих многие аспекты настоящей проблемы, не исключая ряд методологических вопросов.
Переходя к обсуждению последних, заметим, что изучение гигантских клеток инородных тел проводится in vivo [40; 51; 64] и in vitro [12; 44; 58]. Для реализации экспериментальных работ in vivo применяют несколько путей внедрения имплантатов [26; 40], а при исследовании клеток инородных тел in vitro показано использование различных по своей природе агентов [3; 44].
Известный на протяжении столетия феномен образования гигантских клеток инородных тел in vitro, когда было отмечено, что в качестве инородного объекта может выступать стеклянная подложка [44], сохраняет свою актуальность и сегодня, поскольку изучение в условиях клеточной культуры особенностей воздействия поверхности различных материалов на процесс формирования этих клеток открывает новые перспективы в решении ряда прикладных задач, включая получение информации необходимой для разработки технологии создания и использования имплантатов. Однако к важнейшим направлениям в изучении вопросов, составляющих базис настоящей проблемы, следует причислить проведение in vitro исследований биосовместимости имплантационных материалов [3].
Осуществление же экспериментальных работ in vivo и реализация клинических исследований требуют использования ряда технических приемов, связанных с выделением и последующим анализом образцов клеток и тканей. Получение материала для дальнейшего цитологического [45] и гистопатологического исследования [66] производится путем биопсии [45; 66]. Например, аспирационная биопсия применяется в качестве метода забора материала для цитологического анализа [45]. Гистопатологическое исследование образца ткани, полученного при биопсии, является одним из методов идентификации гигантских многоядерных клеток [66]. Причем возможно определение количества макрофагов и гигантских клеток инородных тел, находящихся вокруг имплантатов [47].
Немаловажно, что гигантские клетки инородных тел присутствуют на поверхности удаленного имплантата [61]. В соответствии с чем, использование различных методов микроскопии и других подходов при изучении клеточной адгезии [40] представляет интерес, так как формирование гигантских клеток инородных тел предваряется фузией адгезированных макрофагов [11].
Поскольку показано изучение механизма слияния макрофагов in vitro [56], то это, вероятно, дает возможность детального рассмотрения процесса путем применения прямых методов визуализации и регистрации данных реакций. Значимыми показателями следует считать оценку активности клеточного слияния [42; 69], определение концентрации гигантских клеток инородных тел [42], среднюю численность ядер в этих клетках и морфологические особенности полинуклеаров [69].
Сказанное относится отнюдь не ко всем ситуациям и во многом зависит от постановки конкретных задач. Так, существует мнение о том, что определение численности и морфологических типов многоядерных гистиоцитарных гигантских клеток не имеет особого диагностического значения, при этом подчеркивается роль специальных методов исследования [20].
В то же время весьма информативен иммуноцитохимический анализ. В частности, определение ряда цитокинов в адгезированных на поверхности имплантата макрофагах и гигантских клетках инородных тел реализуется путем иммуноцитохимического исследования [30]. Достойно упоминания и то, что при изучении особенностей продукции медиаторов, обусловленных присутствием в тканях синтетических материалов, имеется необходимость в оценки уровней про- и противовоспалительных цитокинов, а также хемокинов, и цитокинов играющих роль в фузии макрофагов [70]. При этом, ориентируясь на степень продукции IL-1, IL-4, IL-6 и GM-CSF можно судить об интенсивности образования гигантских клеток инородных тел [3].
Определение синтеза медиаторов является далеко не единственным критерием оценки функционального состояния этих полинуклеаров. Отметим хотя бы проведение исследования фагоцитарного потенциала гигантских многоядерных клеток инородных тел [65]. Причем обратим внимание на то, что клетки, содержащие большое количество ядер, обладают низкой фагоцитарной активностью [65]. Обусловлено ли это их переключением преимущественно на реализацию синтетической функции остается неясным. Кроме того, описан фагоцитоз различных объектов у многоядерных клеток [65], и данный факт может быть положен в основу целой серии экспериментальных работ, связанных с определением аспектов разрушения имплантационных материалов и субстратов эндогенного происхождения. Неизвестно также изменяется ли активность формирования полинуклеаров вследствие поглощения некоторых объектов фагоцитоза.
Однако несомненно, что динамика самого процесса образования клеток инородных тел может считаться функциональным параметром. Так, при изучении кинетики формирования гигантских многоядерных клеток проводят удаление имплантатов через разные интервалы времени, и оценивают количественное соотношение этих клеток, а также численность содержащихся в них ядер [64]. Приведенный пример демонстрирует хронологическую обусловленность структурных изменений, детерминированных функциональными свойствами полинуклеаров.
Не задерживаясь далее на этих вопросах, подчеркнем, что адекватное применение, в соответствии с поставленными задачами, различных методов гистологического и цитологического исследования, включая широкие возможности техники микроскопии, иммуноцитохимического анализа и постановки ряда функциональных тестов при использовании культуральных технологий, способствует получению достоверной информации о морфофункциональных характеристиках многоядерных клеток и позволяет уточнить причины и механизмы их образования.
Поэтому теперь мы обсудим некоторые цитофизиологические и морфологические свойства гигантских многоядерных клеток инородных тел, а затем перейдем к рассмотрению процессов их формирования. Итак, гигантские клетки инородных тел отличаются от макрофагов по ряду морфологических и функциональных характеристик [14]. Это же утверждение справедливо и в отношении различий, существующих между гигантскими клетками инородных тел и другими полинуклеарами, в частности, клетками Лангханса [16; 60; 63]. Макрофагальное происхождение клеток инородных тел [11] и их присутствие в очагах воспаления вместе с полинуклеарами других типов [28] подчеркивает диагностическое значение критериев идентификации перечисленных клеточных форм. В научной литературе подробно освещено, в чем конкретно заключаются данные признаки, поэтому сейчас достаточно только напомнить, что интересующие нас типы полинуклеаров разнятся по расположению ядер [63] и других структур [60].
Не менее важна информация о цитофизиологических особенностях гигантских многоядерных клеток инородных тел. В числе прочего они обладают фагоцитарной активностью [65], что подтверждает их макрофагальное происхождение. Гигантские клетки инородных тел имеют также способность к адгезии, межклеточному взаимодействию, к продукции цитокинов [17] и секреции других факторов [37].
Выполняя эти многочисленные функции, данные полинуклеары реализуют свою основную и хорошо известную роль. Действительно, значение указанных клеток в изоляции чужеродного материала не вызывает сомнения [1]. Поскольку макрофаги и гигантские многоядерные клетки инородных тел располагаются в несколько слоев на поверхности раздела ткань-материал [3], то это свидетельствует об их адгезивной активности, способствующей изоляции постороннего объекта, а также о наличие достаточно тесных контактных отношений, содействующих адекватному осуществлению межклеточных взаимодействий.
Немаловажно, что гигантские клетки инородных тел имеют выраженную способность к слиянию с соседними лейкоцитами [14], и при кооперации первых с лимфоцитами у клеток инородных тел наблюдается возрастание продукции медиаторов [17]. В частности показано, что данные клетки могут быть источником ряда провоспалительных цитокинов [17; 36], и это определяет предназначение полинуклеаров в развитии очагов хронического воспаления.
Так как гигантские клетки инородных тел синтезируют провоспалительные факторы [17], часть из которых относится к медиаторам участвующим в обеспечении образования полинуклеаров [67], то не может ли здесь идти речь о присутствии механизма поддержания процесса формирования полинуклеаров за счет воздействия со стороны самих многоядерных клеток. Однако играют ли клетки инородных тел ведущую роль в регуляции реакций их формирования, и в чем она заключается, или это обеспечивают преимущественно другие элементы межклеточных взаимодействий, остается не ясным. Все-таки можно предположить, что если у клеток инородных тел по какой-либо не связанной с их гибелью или повреждением причине происходит снижение интенсивности синтеза и секреции медиаторов, контролирующих фузию макрофагов, то это явление в отдельных случаях следует расценивать как признак наличия регуляторного механизма, тормозящего образование данных полинуклеаров.
Отмеченные морфофункциональные особенности многоядерных производных возникают вследствие формообразования и детерминации физиологической активности клеток, что непосредственно связано с формированием полинуклеаров. Известно, что в основе формирования и функционирования гигантских многоядерных клеток лежат молекулярные и клеточные механизмы [13], но слияние макрофагов, определяющее образование этих полинуклеаров остается недостаточно изученным [57]. Понимание механизмов фузии сопряжено со сложностями ввиду обширного разнообразия моделей и клеточных типов, используемых в этих исследованиях [13].
В то же время не вызывает сомнения тот факт, что формирование гигантских клеток инородных тел происходит именно в результате слияния макрофагов [10; 11], тогда как предполагаемая роль других реакций практически не доказана. Основными участниками этого процесса следует считать молекулы, обеспечивающие адгезию и фузию клеток, среди которых можно выделить маннозные рецепторы [54] и интегрины [55]. Слияние макрофагов контролируется рядом медиаторов, в первую очередь такими цитокинами, как IL-4 [29; 70], GM-CSF [29] и IL-13 [70], а также другими агентами [51].
Поскольку роль медиаторов в клеточном слиянии неоспорима, то обсуждение данного вопроса мы начнем с этой составляющей. По поводу фузии макрофагов заметим, что в ней в принципе могут быть задействованы различные факторы [29; 51; 70]. Вряд ли на всех них стоит подробно останавливаться, так как собственно образованию гигантских клеток инородных тел содействует, прежде всего, IL-4, вызывающий слияние макрофагов [42]. Поэтому хотелось бы подчеркнуть значение IL-4 в индукции образования гигантских клеток инородных тел in vitro [58], используемой при моделировании фузии [35; 42], позволяющим детализировать особенности поведения клеток.
Например, при индуцированном посредством IL-4 формировании многоядерных производных из макрофагов еще до слияния клеток наблюдается изменение формы таковых, что выражается в их удлинении и образовании ламеллоподий [35]. Эти процессы, предшествуя фузии, детерминируются перестройкой элементов цитоскелета, что может быть использовано для модификации реакций образования полинуклеаров. Действительно, отмечено существование агентов усиливающих и подавляющих формирование многоядерных клеток [64]. Речь об этом пойдет ниже, а сейчас продолжим начатую здесь тему.
Не только IL-4, к обсуждению влияния которого мы будем еще неоднократно возвращаться, но и другие факторы представляют несомненный интерес. В частности, матриксные металлопротеиназы способны вызывать деградацию структурных компонентов экстрацеллюлярного матрикса и клеточной поверхности, что влечет изменение характера адгезии и миграции клеток, а также развития последующих реакций [37]. Небезынтересно, что матриксная металлопротеиназа-9 играет роль в фузии макрофагов [51]. В подтверждение сказанного заметим, что обнаружен высокий уровень ее содержания, как при фузии макрофагов in vitro, так и в гигантских клетках инородных тел in vivo [51]. Кроме того, при блокировании функции матриксной металлопротеиназы-9 наблюдается снижение активности клеточного слияния [51], что со всей очевидностью доказывает ее участие в этих реакциях и свидетельствует о возможности их контролирования.
Точками приложения регуляторных факторов, так или иначе, является ряд структурных компонентов цитоплазматической мембраны. Обнаружение молекул, вовлеченных в процесс формирования гигантских многоядерных клеток, содействует определению их функционального значения [29]. Причем рецепторы клеточной поверхности, возможно, играют ведущую роль в фузии клеток [29]. Однако нельзя не отметить, что в течение формирования полинуклеаров путем клеточного слияния происходит утрата поверхностных рецепторов [65]. В связи с этим предположение о наличие автономного механизма ограничения фузии не лишено оснований.
Дадим краткие характеристики элементам, обеспечивающим образование клеток инородных тел. Индуцированная IL-4 фузия макрофагов предотвращается ингибированием активности маннозных рецепторов, поэтому они могут участвовать в клеточном слиянии [54]. О чем свидетельствует и то, что маннозные рецепторы присутствуют и концентрируются на границе макрофагального слияния, а их функция состоит в опосредовании формирования гигантских клеток инородных тел [54].
Остановимся и на роли интегринов. Бета1 и бета2 интегрины содействуют адгезии в течение слияния макрофагов и образования гигантских многоядерных клеток инородных тел [55]. Начальный этап адгезии моноцитов происходит при посредстве бета2 интегринов, а при индуцированной IL-4 фузии макрофагов наблюдается дополнительная зависимость процесса от бета1 интегринов [55]. В то же время выраженная экспрессия бета2 интегринов наблюдается на сливающихся макрофагах (особенно в периферических областях клетки) и на гигантских многоядерных клетках инородных тел [55]. На моноцитах не обнаруживаются бета1 интегрины, но они начинают появляться в течение развития макрофагов, и интенсивно экспрессируются на сливающихся макрофагах, а также на клетках инородных тел [55]. Из изложенного следует, что в образовании гигантских многоядерных клеток инородных тел участвуют бета1 и бета2 интегрины [55].
Отмеченные факты проясняют значение структурных компонентов цитоплазматической мембраны в реакциях, обеспечивающих в конечном итоге формирование полинуклеаров, осуществляющееся при ведущей роли цитокинов и других медиаторов, контролирующих степень активности данного процесса и детерминирующих его направленность. Изучение внутри- и межклеточных сигнальных механизмов образования и функционирования гигантских многоядерных клеток необходимо для понимания особенностей последних и для определения терапевтических мишеней, которые могут быть использованы для модуляции и подавления формирования полинуклеаров [13].
Не менее целесообразен поиск модификаторов этих реакций. Приведем конкретные сведения, относящиеся к предмету обсуждения. Существует информация о наличии агентов инициирующих и предотвращающих формирование гигантских многоядерных клеток типа инородных тел [56]. Например, α-токоферол способен вызывать фузию макрофагов и повышать интенсивность процесса образования гигантских многоядерных клеток инородных тел, индуцированного IL-4 [56]. Противоположным эффектом обладает ряд факторов, имеющих различную природу, таких как актиномицин D, кортизон и другие агенты, подавляющие формирование многоядерных клеток [64].
Настоящие факты свидетельствуют о потенциальной возможности управления реакциями формирования полинуклеаров путем направленного использования средств активации и ингибирования такового, хотя адекватность выбора того или иного соединения и его дозировки представляет собой достаточно сложную прикладную задачу, требующую предварительного проведения комплекса информативных исследований. На наш взгляд это оправданный подход, который в перспективе позволит создать эффективный инструмент контроля образования многоядерных клеток в очаге хронического воспаления.
Следует заметить, что и условия совместного культивирования клеток различных типов могут модифицировать активность слияния макрофагов. Остановимся на этом вопросе несколько подробнее. Итак, продуцируемые макрофагами цитокины, в частности, GM-CSF и IL-1β, способствуют выживанию полиморфонуклеарных лейкоцитов in vitro, причем присутствие последних подавляет индуцированную IL-4 фузию макрофагов и формирование гигантских клеток инородных тел [42]. Сказанное не только не входит в противоречие с известным фактом участия в процессах образования полинуклеаров GM-CSF [29] и IL-1β [67], но и подчеркивает регуляторное значение этих цитокинов в указанных реакциях, поскольку в данном случае мы можем наблюдать опосредованное ингибирование образования многоядерных клеток, реализующееся через контролирование степени жизнеспособности полиморфонуклеарных лейкоцитов, обеспечивающееся путем продукции медиаторов макрофагами.
Однако межклеточные взаимодействия с участием лимфоцитов играют иную роль. Известно, что лимфоциты активируют адгезию и фузию макрофагов in vitro, а источником цитокинов, вызывающих слияние макрофагов, возможно, являются Т-лимфоциты [69]. Аналогичные процессы, вероятно, наблюдаются и in vivo. Не этим ли объясняется присутствие в тканях лимфоцитарных инфильтратов с многочисленными гигантскими клетками инородных тел [31].
К важным элементам межклеточной кооперации относятся сами макрофаги и гигантские клетки инородных тел. Например, активация лимфоцитов обусловлена влиянием макрофагальных цитокинов, и у лимфоцитов непосредственно взаимодействующих с макрофагами и гигантскими клетками инородных тел возрастает продукция IFN-γ [18], а значение этого медиатора в обеспечении клеточного слияния считается доказанным [59]. Поэтому гигантские клетки инородных тел и макрофаги могут способствовать фузии последних и образованию полинуклеаров.
Приведенные факты свидетельствуют об участии макрофагов в непрямой и разнонаправленной регуляции клеточного слияния путем секреции цитокинов, влияющих на поведение полиморфонуклеарных лейкоцитов и лимфоцитов, что в первом случае связано с подавлением, а во втором - с активацией образования многоядерных производных.
Из изложенного логически вытекает вывод о целесообразности изучения характера межклеточной кооперации для определения ее роли в формировании многоядерных клеток. Проведение подобных экспериментов должно содействовать разработке методов коррекции негативных последствий развития этих процессов. Посредством контроля численности клеток, относящихся к вышеотмеченным типам, и степени их секреторной и интегративной активности, определяющей особенности межклеточных взаимодействий, вполне достижимо подойти к решению указанной задачи.
Обратим внимание еще на одно обстоятельство. Фузия макрофагов, приводящая к образованию гигантских клеток инородных тел, одновременно является механизмом, способствующим выживанию клеток на поверхности имплантированных материалов [11]. Это происходит по следующей причине. Формирование гигантских клеток инородных тел в результате слияния макрофагов позволяет последним избежать апоптоза, степень активности которого имеет обратную зависимость от способности поверхности материала содействовать фузии макрофагов [10].
Поскольку существует механизм элиминации клеток путем их апоптоза, то целесообразно изучение особенностей индукции и ингибирования данного процесса [11]. Было показано, что IL-4 подавляет TNF-α индуцированный и спонтанный апоптоз адгезированных макрофагов [11]. В то же время IL-4 вызывает слияние макрофагов [29; 70], и поэтому, вероятно, может выступать также в качестве фактора опосредованного подавления процесса клеточной гибели. Изучение указанных реакций открывает перспективы в плане регуляции интенсивности образования полинуклеаров. Актуальность подобных исследований становится очевидной при дальнейшем обсуждении проблемы, когда речь будет идти о биосовместимости имплантатов.
Теперь же рассмотрим вопросы, связанные с особенностями очагов хронического воспаления обусловленными присутствием в тканях посторонних объектов. Известно, что имплантация искусственных органов, устройств и биоматериалов вызывает развитие воспаления, включающего острую и хроническую фазы, с участием макрофагов и гигантских клеток инородных тел [6].
Отметим лишь некоторые характеристики гранулем инородных тел. Итак, гранулема, образованная в ответ на внедрение инородного тела, имеет значительные морфофункциональные отличия от очагов хронического воспаления другого типа, индуцированных, например, инфекционными агентами [1]. Формирование этих гранулем происходит при непосредственном контакте клеток с инородным объектом, и важнейшая функция полинуклеаров заключается в изоляции чужеродного материала [1].
Гигантские многоядерные клетки являются классическим признаком хронического воспаления [57] и роль полинуклеаров в развитии таких очагов, надо полагать, весьма значительна, о чем свидетельствует хотя бы численность этих клеток. Было показано, что после четырех недель, прошедших с момента имплантации постороннего объекта, относительное количество многоядерных клеток составляло 25 % [64].
Уделим внимание и качественному составу данных очагов хронического воспаления. При гистологическом исследовании установлено, что гранулемы инородных тел содержат гигантские клетки [5]. Однако реализация процессов, вызванных наличием инородного материала, обусловлена участием клеток различных типов, включая макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты и фибробласты [30], но макрофаги играют основную роль в развитии тканевой реакции на имплантаты [6].
При нескольких патологических условиях, в том числе в ответ на присутствие инородных тел, макрофаги подвергаются слиянию и образуют гигантские многоядерные клетки [51]. Следует уточнить, что в фузии принимают участие макрофаги, рекрутированные в зону имплантации материала [35]. При этом макрофаги и гигантские клетки инородных тел локализуются на поверхности раздела материал-ткань [36].
Отмеченная выше функция полинуклеаров (связанная с изоляцией объектов) не считается единственной, и тому есть следующее свидетельство. Гигантские многоядерные клетки участвуют в процессе воспаления посредством секреции медиаторов [49]. Клетки инородных тел являются источником провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-6, продукция которых с течением времени снижается, а уровень противовоспалительного цитокина IL-10 постепенно нарастает [36]. Иными словами, эти полинуклеары вовлечены в регуляцию развития воспаления путем продуцирования соответствующих факторов. Заметим, что синтетическая функция клеток может быть модифицирована посторонним материалом [70].
Свойства инородного материала, несомненно, играют решающую роль в реализации патологического процесса. В зависимости от особенностей имплантированного объекта ответная реакция характеризуется присутствием различных клеточных форм [41]. Причем доказано влияние материала на поведение гигантских клеток инородных тел и макрофагов, включая процессы адгезии клеток, их слияния и апоптоза [38], а также продукции цитокинов [70].
Представляют интерес такие факторы, модулирующие клеточные взаимодействия с участием макрофагов и гигантских клеток инородных тел на синтетической поверхности материала, как ее химические, физические и морфологические характеристики [7]. Было показано, что некоторые характеристики имплантированных объектов, в частности, их размер, форма и пористость, влияют на интеграцию материалов в пределах имплантационного ложа и на формирование гигантских многоядерных клеток, секретирующих соответствующие медиаторы [26]. В конечном итоге можно заметить, что физические свойства материала определяют выраженность и исход воспаления [26].
Поскольку форма и топография поверхности имплантатов детерминируют характер реакций, возникающих в ответ на их внедрение [6], то приведем дополнительные данные. Имплантация материала с шероховатой поверхностью обусловливает присутствие макрофагов и гигантских клеток инородных тел [19], в связи с чем изучение взаимодействия этих клеток с материалами, имеющими неровную поверхность [24], сохраняет свою актуальность. Немаловажно и то, что имплантаты, изготовленные из пористого пластика, вызывают формирование гигантских клеток инородных тел [9], активность которого зависит от размеров пор имплантированного материала [68]. Результаты проведенных исследований позволяют надеяться, что путем изменения профиля поверхности разрабатываемого материала и подбором адекватного размера его пор можно добиться создания имплантата с оптимальными морфологическими и физическими характеристиками.
Перейдем к рассмотрению следующей составляющей. Химические свойства поверхности материала обусловливают характер адгезии макрофагов и гигантских клеток инородных тел и определяют уровень продукции цитокинов этими клетками [36]. Кроме того, химические свойства поверхности материала, используемого для имплантации, модулируют секрецию адгезированными макрофагами и гигантскими клетками инородных тел факторов, участвующих в слиянии макрофагов [37].
Упомянутые процессы адгезии и клеточной фузии могут быть детерминированы одним немаловажным обстоятельством. Поверхности материала с гидрофильными и анионными свойствами подавляют адгезию моноцитов и фузию макрофагов, играющую роль в образовании гигантских клеток инородных тел [12]. Проведение этих исследований способствует пониманию проблемы биосовместимости материалов и направлено на увеличение продолжительности их существования in vivo после имплантации [12].
Известно также, что химический состав поверхности материала влияет на адсорбцию компонентов, обеспечивающих образование клеток инородных тел. Например, адсорбированный витронектин необходим для развития реакций, поддерживающих и способствующих образованию гигантских клеток инородных тел в ответ на присутствие полимерных материалов, а его адсорбция может лежать в основе, зависимого от химического состава поверхности материала, формирования этих клеток [58]. Для реализации обсуждаемых процессов требуются и другие факторы. В связи с чем достойна упоминания гипотеза о комплемент-опосредованной клеточной адгезии к имплантированной поверхности [6].
Заслуживают внимания, на наш взгляд, и особенности межклеточных взаимоотношений, реализующихся на поверхности материалов. Имеется информация об активации лимфоцитов вследствие их взаимодействия с макрофагами и гигантскими клетками инородных тел адгезированными на биоматериале, химические свойства поверхности которого влияют на эти процессы [18]. Стоит заметить, что указанные лимфоциты в основном являлись Т-клетками [18], поэтому, учитывая их возможную роль в продукции фузогенных медиаторов [69], нельзя исключить вероятность самоподдерживающегося формирования полинуклеаров на поверхности субстрата.
Теперь обратим внимание на взаимно направленный характер отношений лимфоцитов и макрофагов, а также многоядерных производных последних. Действительно, при межклеточной кооперации меняется степень синтетической активности и у клеток макрофагального происхождения, поскольку известен следующий факт. Взаимодействие с лимфоцитами влечет увеличение продукции адгезированными макрофагами и гигантскими клетками инородных тел провоспалительных цитокинов: IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, но не модифицирует синтез противовоспалительного IL-10 [17]. Это свидетельствует о том, что лимфоциты способствуют провоспалительному ответу на биоматериалы, химический состав поверхности которых оказывает влияние на особенности осуществления наблюдаемых реакций [17].
Приведенные факты демонстрируют характер межклеточной кооперации в указанных условиях, хотя и не раскрывают механизмов ее регуляции, что имеет первостепенное значение для разработки средств, лимитирующих реализацию хронического воспаления, вызванного данными этиологическими факторами.
Показав общие закономерности развития клеточных реакций, обусловленных отмеченными причинами, остановимся на частных аспектах проблемы присутствия имплантационных материалов в тканях, и обратим внимание на особенности течения патологического процесса, индуцированного полимерами, так как сама перспектива их использования в конструкции современных имплантатов не подвергается сомнению и может служить подтверждением актуальности вопроса.
Известно, что имплантация полимерных материалов вызывает воспалительную реакцию [40]. На поверхности полимеров наблюдаются адгезированные макрофаги и гигантские клетки инородных тел, а также отмечается формирование фиброзной капсулы вокруг такого материала [43]. Присутствие этих клеток на поверхности имплантата лежит в основе пролиферации фибробластов [6], что определяет инкапсуляцию объекта. Поскольку развитие реакции, инициированной внедрением инородных тел, обеспечивается посредством ряда факторов, включая TNF-α и IFN-γ [30], то модулирование соотношения уровней продукции этих и других про- и противофиброзных медиаторов может быть использовано для достижения оптимальной активности образования соединительной ткани, изолирующей имплантат.
Также велика роль медиаторов в ходе клеточной фузии, детерминирующей образование клеток инородных тел. Укажем только, что имплантация полимера влияет на интенсивность синтеза таких цитокинов, как IL-4 и IL-13, имеющих значение для слияния макрофагов [70]. Поэтому инициирование продукции фузогенных медиаторов следует отнести к нежелательным свойствам имплантата.
Заметим, что отдельные полимеры обладают спецификой в плане детерминации патологического процесса. Обсудим лишь некоторые особенности хронического воспаления, обусловленного присутствием в тканях тех или иных полимеров. Среди последних можно в качестве конкретных примеров выделить: полиуретан [22], полиакриламид [46] и тефлон [15].
Итак, макрофаги и гигантские многоядерные клетки инородных тел относятся к первичным клеточным типам, остающимся на поверхности полиуретана в результате развития хронического воспаления [22]. Однако модификация свойств этого полимера может сказываться на характере осуществления патологических реакций, поскольку при изучении влияния полиуретана с видоизмененной поверхностью на процесс фузии макрофагов было установлено, что в зависимости от особенностей поверхности имплантированного материала наблюдается различная активность образования гигантских многоядерных клеток инородных тел [40].
Полиакриламид также вызывает образование гигантских многоядерных клеток типа инородных тел [46], присутствующих в ткани вместе с гистиоцитами [45], которые, очевидно, рекрутируются в зону очага воспаления и являются предшественниками полинуклеарных производных, во многом детерминирующих дальнейшее течение патологического процесса.
Кроме того, при участии гигантских клеток инородных тел формируется тефлоновая гранулема [76]. При ее гистологическом исследовании обнаруживается гранулема инородных тел, содержащая гигантские многоядерные клетки, богатую коллагеном рубцовую ткань, отложения гемосидерина, и имеющая признаки обызвествления [15].
Все вышеотмеченные патологические изменения, несомненно, служат весьма существенными основаниями для развития ряда осложнений. Общая же первопричина этих нарушений такова. Имплантация материала может индуцировать выраженную гранулематозную реакцию с участием гигантских клеток инородных тел [27], что, вероятно, обусловливает следующее обстоятельство. Одной из негативных особенностей использования имплантатов является, возникающая в некоторых случаях, необходимость их удаления [27].
Поскольку вводимые чужеродные агенты имеют потенциальную способность вызывать неблагоприятные реакции, то проблема создания материала, не обладающего такими свойствами, остается нерешенной [5]. Данная задача непосредственно связана с определением биосовместимости имплантационного материала.
Как известно степень биосовместимости имплантатов зависит от наличия и активности адгезированных макрофагов, которые могут подвергаться слиянию и образовывать гигантские клетки инородных тел, что приводит к отрицательным последствиям при имплантации [11]. Здесь уместно упомянуть о поднятом выше вопросе, касающемся апоптоза макрофагов, и заметить, что индуцирующие этот процесс материалы относятся к биосовместимым, так как они опосредованно подавляют формирование многоядерных производных.
При исследовании собственно биосовместимости материала на основании оценки уровня продукции ряда цитокинов делают заключение об интенсивности формирования гигантских клеток инородных тел вследствие его присутствия, по сравнению с другими материалами, способными вызывать образование указанных полинуклеаров [3]. С практической точки зрения необходимо знать и более информативные критерии целесообразности применения того или иного материала, и следующий признак, на наш взгляд, отвечает этим требованиям. О биосовместимости материала свидетельствует быстрое прекращение воспалительных реакций после его имплантации [43].
Однако отсутствие развития ряда осложнений, ввиду разрешения воспалительного процесса и подавления образования гранулемы, далеко не всегда достижимо в полной мере. В связи с чем стоит помнить, например, о возможности инкапсуляции имплантата [30], с которой связаны негативные результаты применения многих методических подходов [47], что определяет поиск путей ингибирования этих реакций.
Осветив очевидные проблемы формирования гранулем инородных тел, индуцированных внедрением имплантационных материалов, не забудем назвать и такую составляющую интересующих нас вопросов, как развитие заболеваний, обусловленных образованием очагов хронического воспаления, содержащих гигантские клетки инородных тел.
Присутствие многоядерных гигантских клеток наблюдается в условиях воспаления, а также при развитии доброкачественных и злокачественных новообразований [21]. Среди таких полинуклеаров выделяют клетки типа инородных тел и гигантские клетки опухоли [21]. Причем показано, что гигантские полинуклеары опухоли могут сосуществовать с гигантскими клетками подобными клеткам инородных тел [78]. Происходит ли в данном случае прямая индукция образования полинуклеаров обоих типов ввиду реализации онкогенеза, или их наличие вызвано различными причинами, не исключая хронического воспаления, требует объяснения.
В то же время гигантские многоядерные клетки присутствуют в ткани при развитии некоторых опухолей вместе с очагами кальцификации и явлениями вторичного воспаления [75], вероятно, способствующими формированию этих полинуклеаров. Гигантские клетки инородных тел сопровождают развитие опухолей [25; 48] наряду с участками фиброза [48], что косвенно свидетельствует об образовании соединительной ткани ввиду присутствия указанных клеток, обладающих секреторной активностью в отношении соответствующих медиаторов. Наблюдаемые при этом фиброзные изменения могут быть итогом хронического воспаления.
Патогенез другой группы заболеваний, при которых регистрируются данные полинуклеары, уже непосредственно базируется на реализации процесса воспаления. Многоядерные гистиоцитарные гигантские клетки обнаруживаются, например, при воспалительных дерматозах, и количество этих полинуклеаров больше при гранулематозных дерматозах, чем при не гранулематозных [20]. Превалирующим типом во многих случаях являются полинуклеарные гистиоцитарные гигантские клетки инородных тел [20], что подчеркивает их значение в осуществлении патологических реакций, детерминированных, согласно вышесказанному, различными причинами.
Также с развитием воспалительного процесса связан следующий факт. Гигантские клетки инородных тел могут присутствовать в ткани в случае образования паразитарной гранулемы [39], поэтому встает вопрос о необходимости уточнения роли отдельных возбудителей инвазионных заболеваний в индукции очагов хронического воспаления с целью их отнесения к гранулемогенным агентам.
Есть и принципиально иные по своей природе этиологические факторы, обладающие подобной активностью. Примечательно, что они имеют эндогенное происхождение. Например, холестериновая гранулема представляет собой очаг хронического воспаления, в котором находятся кристаллы холестерина [34] и гигантские клетки инородных тел [8; 34]. Эти клетки образуются вследствие наличия кристаллов холестерина [53], выступающих, возможно, в качестве постороннего объекта.
Рассмотрим и другие патологические образования. Липогранулема является результатом развития воспалительного процесса в ответ на присутствие в ткани липидов экзогенного или эндогенного происхождения, характеризуется наличием жировых вакуолей и содержит гигантские клетки типа инородных тел и лимфоциты [4]. Большинство лимфоцитов в липогранулеме относится к Т-клеткам, имеющим важное значение в гистогенезе данного воспалительного очага [62].
С формированием гранулем связан и такой феномен. В очагах воспаления могут одновременно находиться полинуклеары различных типов [28]. Например, в туберкулезных пиогранулемах наряду с элементами казеозного некроза и минерализованными очагами регистрируются многочисленные гигантские многоядерные клетки типа инородных тел и типа Лангханса [52]. Следует предположить, что клетки Лангханса образуются в ответ на присутствие в ткани такого гранулемогенного фактора, как инфекционный агент, а клетки инородных тел формируются вследствие наличия очагов минерализации, по сути представляющих собой посторонние объекты.
Совместное присутствие полинуклеаров указанных типов несет диагностическое значение. Поэтому немаловажно, что гигантские клетки инородных тел и клетки Лангханса имеют выраженные структурные [16; 60; 63] и функциональные различия [60], и разнятся по своей роли в очагах хронического воспаления [1]. Причем морфологические признаки идентификации гигантских клеток инородных тел и клеток Лангханса становятся заметными уже на этапе дифференцировки полинуклеаров [1].
Необходимо заметить, что при гранулематозном воспалении прекурсоры могут дифференцироваться как в гигантские клетки инородных тел, так и в клетки других типов [33]. Влияние ряда факторов, включая: цитокины, клеточно-матриксные взаимодействия и присутствие чужеродного материала, на участие клеток предшественников в отмеченном процессе, остается малоизученным [33]. Хотя с помощью получения этой информации можно объяснить причины одновременного образования клеток различных типов и определить конкретный этап дифференцировки, на котором наблюдается расхождение путей таковой, в том числе и у многоядерных производных.
Не останавливаясь далее на участии полинуклеаров в патогенетических механизмах развития отмеченных заболеваний, подчеркнем актуальность их исследования с помощью использования такого эффективного инструмента, как разработка адекватных моделей этих процессов. Действительно, гигантские клетки типа инородных тел регистрируются и при экспериментальном моделировании заболеваний [71]. В частности известно, что артропатии могут быть индуцированы гидроксиапатитом и пирофосфатом кальция, а их кристаллические отложения в тканях способны вызывать фиброз, мононуклеарную инфильтрацию и образование гранулем, включающих гигантские клетки типа инородных тел, содержащие фагоцитированные остатки кристаллов [71]. Наблюдение динамики развития этих патологических изменений может быть полезно для оценки клеточных и тканевых реакций.
Успешное изучение, в том числе и в условиях экспериментального моделирования, формирования воспалительных очагов, вероятно, позволит установить сложные взаимосвязи существующие между элементами гранулематозного процесса, что будет способствовать разработке современных методов коррекции и диагностики заболеваний.
На основании изложенного мы вполне закономерно можем сделать вывод о целесообразности изучения гигантских многоядерных клеток инородных тел, определяющейся решением актуальных задач преимущественно прикладного, а также теоретического характера, и отметить значительные достижения в этой области знаний, которые имеются в настоящий момент.
Разумеется, далеко не все вопросы, представляющие интерес в плане исследования указанных полинуклеаров, освещены в достаточной степени. Так, методологические аспекты изучения гигантских многоядерных клеток инородных тел базируются на применении комплекса информативных и высокотехнологичных методов исследования полинуклеаров, и составляют один из важнейших элементов этой многопрофильной проблемы. Однако интерпретация данных зачастую зависит от узкого понимания настоящей задачи, что иногда влечет появление диаметрально противоположных взглядов на предмет нашего обсуждения и позволяет, несмотря на всю техническую оснащенность, придти к не вполне обоснованным выводам.
В то же время дальнейшее изучение механизмов формирования гигантских многоядерных клеток инородных тел помогает получить новую информацию об особенностях их образования и о роли этих клеток, а также показывает морфофункциональные отличия таковых от полинуклеаров других типов. Специфика формирования клеток инородных тел состоит не только в частных моментах, касающихся участия тех или иных компонентов цитоплазматической мембраны в процессе клеточного слияния, либо в характере регуляции этих реакций посредством определенных медиаторов, но и заключается в наличие доминирующего, а возможно и единственного механизма образования данных полинуклеаров за счет фузии. Это представляется вполне очевидным, поскольку заслуживающих внимания достоверных сведений о возникновении клеток инородных тел в ходе реализации, например, амитотического деления ядер, практически не существует. С другой стороны, можно все-таки предположить, что амитоз имеет ограниченное значение на некоторых (вероятно начальных) этапах их образования, как это наблюдается при формировании полинуклеарных макрофагов, и такое допущение не лишено оснований, учитывая макрофагальное происхождение многоядерных клеток инородных тел.
Гипотетическая роль амитотического деления ядер в образовании клеток инородных тел может быть весьма незначительной, потому что важнейшая функция этих полинуклеаров заключается в изоляции постороннего материала, а необходимость в оптимизации ядерно-цитоплазматического соотношения в ходе амитоза, способствующей адекватному обеспечению синтеза ряда факторов, не является первостепенной задачей. Хотя синтетическая и иные виды активности (включая фагоцитарную, адгезивную и интегративную) у клеток данного типа, несомненно, присутствуют и направлены на осуществление процессов образования и функционирования полинуклеаров.
Разработка методов контроля этих реакций путем избирательного лимитирования таковых может внести весомый вклад в создание способов лечения соответствующих заболеваний и в определение подходов использования имплантатов в хирургической практике. Если в первом случае достижение успеха связано, прежде всего, с применением эффективных средств фармакологической коррекции, то во втором - преимущественно сопряжено с выбором оптимальных характеристик имплантационных материалов.
Однако так или иначе главнейшая задача заключается в подавлении образования и функциональной активности гигантских многоядерных клеток инородных тел, как ведущих участников патологического процесса. Принципы, на которых может базироваться разработка указанных методов, состоят в индукции апоптоза клеток инородных тел, в ингибировании фузии макрофагов и комплекса реакций ее обеспечения, а также в нарушении у полинуклеарных и других клеток продукции профиброзных медиаторов и фагоцитарной функции, определяющих соответственно развитие фиброзных изменений в ткани и разрушение постороннего объекта.
Всегда ли это оправдано, или следует ограничиться направленной корректировкой данных реакций, еще только предстоит выяснить. В любом случае методы адекватного управления процессом образования клеток инородных тел, детерминирующим формирование соответствующих гранулем, до сих пор не созданы. Хотя актуальность подобных исследований столь очевидна, что не требует объяснений.
Совершенно иная ситуация складывается в отношении теоретических основ изучения механизмов образования и функционирования этих клеток. Данный вопрос нельзя считать частным, поскольку он является неотъемлемым элементом проблемы полинуклеаров, которая представляет собой целое направление в цитологии и других смежных областях знаний. Вспомним, что клетки инородных тел принадлежат к одной из нескольких субпопуляций полинуклеаров макрофагального происхождения, относящихся всего лишь одной из большого числа популяций многоядерных клеток.
Поэтому настоящие аспекты должны рассматриваться не только в плане установления патогенетических взаимосвязей, определяющих запуск механизмов формирования гигантских многоядерных клеток инородных тел в зависимости от конкретного этиологического фактора, и обусловливающих уровень различных видов функциональной активности этих клеток применительно к специфике очага воспаления. Не меньшее значение имеет изучение общих закономерностей образования и поведения полинуклеарных производных различного происхождения в физиологических и патологических условиях, поскольку постижение биологического смысла их существования выводит нас на качественно иной уровень понимания проблемы, позволяя эффективно решать задачи теоретического, а в перспективе и прикладного характера.
Список литературы:
1. Ильин Д.А. Многоядерные макрофаги. - Новосибирск: Наука, 2011. - 56 с.
2. Abshagen K., Schrodi I., Gerber T., Vollmar B. In vivo analysis of biocompatibility and vascularization of the synthetic bone grafting substitute NanoBone // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2009. - V. 91. - № 2. - P. 557-566.
3. Ainslie K.M., Bachelder E.M., Borkar S., Zahr A.S., Sen A., Badding J.V., Pishko M.V. Cell adhesion on nanofibrous polytetrafluoroethylene (nPTFE) // Langmuir. - 2007. - V. 23. - № 2. - P. 747-754.
4. Akbulut M., Utku Y., Soysal S. Lipogranuloma of the cervix in a postmenopausal patient with a uterine prolapse // Arch. Gynecol. Obstet. - 2008. - V. 277. - № 3. - P. 277-279.
5. Akrish S., Dayan D., Taicher S., Adam I., Nagler R.M. Foreign body granulomas after injection of Bio-alcamid for lip augmentation // Am. J. Otolaryngol. - 2009. - V. 30. - № 5. - P. 356-359.
6. Anderson J.M. Inflammatory response to implants // ASAIO Trans. - 1988. - V. 34. - № 2. - P. 101-107.
7. Anderson J.M., Rodriguez A., Chang D.T. Foreign body reaction to biomaterials // Semin. Immunol. - 2008. - V. 20. - № 2. - P. 86-100.
8. Astarci H.M., Sungu N., Samim E.E., Ustun H. Presence of cholesterol granuloma in the maxillary and ethmoid sinuses // Oral. Maxillofac. Surg. - 2008. - V. 12. - № 2. - P. 101-103.
9. Bahmad F. Jr., Merchant S.N. Histopathology of ossicular grafts and implants in chronic otitis media // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. - 2007. - V. 116. - № 3. - P. 181-191.
10. Brodbeck W.G., Shive M.S., Colton E., Nakayama Y., Matsuda T., Anderson J.M. Influence of biomaterial surface chemistry on the apoptosis of adherent cells // J. Biomed. Mater. Res. - 2001. - V. 55. - № 4. - P. 661-668.
11. Brodbeck W.G., Shive M.S., Colton E., Ziats N.P., Anderson J.M. Interleukin-4 inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced and spontaneous apoptosis of biomaterial-adherent macrophages // J. Lab. Clin. Med. - 2002. - V. 139. - № 2. - P. 90-100.
12. Brodbeck W.G., Nakayama Y., Matsuda T., Colton E., Ziats N.P., Anderson J.M. Biomaterial surface chemistry dictates adherent monocyte/macrophage cytokine expression in vitro // Cytokine. - 2002. - V. 18. - № 6. - P. 311-319.
13. Brodbeck W.G., Anderson J.M. Giant cell formation and function // Curr. Opin. Hematol. - 2009. - V. 16. - № 1. - P. 53-57.
14. Brunstedt M.R., Anderson J.M., Spilizewski K.L., Marchant R.E., Hiltner A. In vivo leucocyte interactions on Pellethane surfaces // Biomaterials. - 1990. - V. 11. - № 6. - P. 370-378.
15. Capelle H.H., Brandis A., Tschan C.A., Krauss J.K. Treatment of recurrent trigeminal neuralgia due to Teflon granuloma // J. Headache Pain. - 2010. - V. 11. - № 4. - P. 339-344.
16. Chambers T.J. Multinucleated giant cells // J. Pathol. - 1978. - V. 126. - № 3. - Р. 125-148.
17. Chang D.T., Colton E., Anderson J.M. Paracrine and juxtacrine lymphocyte enhancement of adherent macrophage and foreign body giant cell activation // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2009. - V. 89. - № 2. - P. 490-498.
18. Chang D.T., Colton E., Matsuda T., Anderson J.M. Lymphocyte adhesion and interactions with biomaterial adherent macrophages and foreign body giant cells // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2009. - V. 91. - № 4. - P. 1210-1220.
19. Chehroudi B., Ghrebi S., Murakami H., Waterfield J.D., Owen G., Brunette D.M. Bone formation on rough, but not polished, subcutaneously implanted Ti surfaces is preceded by macrophage accumulation // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2010. - V. 93. - № 2. - P. 724-737.
20. Cohen R.D., Scott D.W., Erb H.N. Prevalence, number and morphological types of multinucleated histiocytic giant cells in equine inflammatory dermatoses: a retrospective light microscopic study of skin-biopsy specimens from 362 horses // Equine Vet. J. - 2009. - V. 41. - № 4. - P. 406-409.
21. Daneshbod Y., Khademi B., Kadivar M., Ganjei-Azar P. Fine needle aspiration of salivary gland lesions with multinucleated giant cells // Acta Cytol. - 2008. - V. 52. - № 6. - P. 671-680.
22. Dinnes D.L., Santerre J.P., Labow R.S. Influence of biodegradable and non-biodegradable material surfaces on the differentiation of human monocyte-derived macrophages // Differentiation. - 2008. - V. 76. - № 3. - P. 232-244.
23. Ferreira J.N., Ko C.C., Myers S., Swift J., Fricton J.R. Evaluation of surgically retrieved temporomandibular joint alloplastic implants: pilot study // J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2008. - V. 66. - № 6. - P. 1112-1124.
24. Fink J., Fuhrmann R., Scharnweber T., Franke R.P. Stimulation of monocytes and macrophages: possible influence of surface roughness // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2008. - V. 39. - № 1-4. - P. 205-212.
25. Gassler N., Erbe M., Caselitz J., Donner A. Mucoepidermoid carcinoma of palatinal glands with exuberant foreign-body giant cell reaction // Pathol. Res. Pract. - 2008. - V. 204. - № 9. - P. 689-691.
26. Ghanaati S., Barbeck M., Orth C., Willershausen I., Thimm B.W., Hoffmann C., Rasic A., Sader R.A., Unger R.E., Peters F., Kirkpatrick C.J. Influence of ОІ-tricalcium phosphate granule size and morphology on tissue reaction in vivo // Acta Biomater. - 2010. - V. 6. - № 12. - P. 4476-4487.
27. Giuffrida A.Y., Gyuricza C., Perino G., Weiland A.J. Foreign body reaction to artelon spacer: case report // J. Hand Surg. Am. - 2009. - V. 34. - № 8. - P. 1388-1392.
28. Hackzell-Bradley M., Hedblad M.A., Stephansson E.A. Metastatic Crohn's disease. Report of 3 cases with special reference to histopathologic findings // Arch. Dermatol. - 1996. - V. 132. - № 8. - P. 928-932.
29. Helming L., Winter J., Gordon S. The scavenger receptor CD36 plays a role in cytokine-induced macrophage fusion // J. Cell. Sci. - 2009. - V. 122. - Pt. 4. - P. 453-459.
30. Higgins D.M., Basaraba R.J., Hohnbaum A.C., Lee E.J., Grainger D.W., Gonzalez-Juarrero M. Localized immunosuppressive environment in the foreign body response to implanted biomaterials // Am. J. Pathol. - 2009. - V. 175. - № 1. - P. 161-170.
31. Holzapfel A.M., Mangat D.S., Barron D.S. Soft-tissue augmentation with calcium hydroxylapatite: histological analysis // Arch. Facial. Plast. Surg. - 2008. - V. 10. - № 5. - P. 335-338.
32. Im G.I., Lee J.H. Repair of osteochondral defects with adipose stem cells and a dual growth factor-releasing scaffold in rabbits // J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. - 2010. - V. 92. - № 2. - P. 552-560.
33. James D.E., Nestor B.J., Sculco T.P., Ivashkiv L.B., Ross F.P., Goldring S.R., Purdue P.E. The relative timing of exposure to phagocytosable particulates and to osteoclastogenic cytokines is critically important in the determination of myeloid cell fate // J. Immunol. - 2010. - V. 185. - № 2. - P. 1265-1273.
34. Januszek G., Niemczyk K., Morawski K., Bartoszewicz R., Orkan-Lecka E. Cholesterol granuloma // Otolaryngol. Pol. - 2007. - V. 61. - № 4. - P. 637-642.
35. Jay S.M., Skokos E., Laiwalla F., Krady M.M., Kyriakides T.R. Foreign body giant cell formation is preceded by lamellipodia formation and can be attenuated by inhibition of Rac1 activation // Am. J. Pathol. - 2007. - V. 171. - № 2. - P. 632-640.
36. Jones J.A., Chang D.T., Meyerson H., Colton E., Kwon I.K., Matsuda T., Anderson J.M. Proteomic analysis and quantification of cytokines and chemokines from biomaterial surface-adherent macrophages and foreign body giant cells // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2007. - V. 83. - № 3. - P. 585-596.
37. Jones J.A., McNally A.K., Chang D.T., Qin L.A., Meyerson H., Colton E., Kwon I.L., Matsuda T., Anderson J.M. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in the foreign body reaction on biomaterials // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2008. - V. 84. - № 1. - P. 158-166.
38. Jones J.A., Qin L.A., Meyerson H., Kwon I.K., Matsuda T., Anderson J.M. Instability of self-assembled monolayers as a model material system for macrophage/FBGC cellular behavior // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2008. - V. 86. - № 1. - P. 261-268.
39. Kao P.F., Tsao T.C., Kuo K.T., Yue C.T., Lim K.R., Chou Y.H. Lung parasite ova granuloma mimicking lung malignancy on FDG PET-CT // Clin. Nucl. Med. - 2009. - V. 34. - № 4. - P. 243-244.
40. Khandwekar A.P., Patil D.P., Hardikar A.A., Shouche Y.S., Doble M. In vivo modulation of foreign body response on polyurethane by surface entrapment technique // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2010. - V. 95. - № 2. - P. 413-423.
41. Killer M., Arthur A.S., Barr J.D., Richling B., Cruise G.M. Histomorphology of thrombus organization, neointima formation, and foreign body response in retrieved human aneurysms treated with hydrocoil devices // J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. - 2010. - V. 94. - № 2. - P. 486-492.
42. Kirk J.T., McNally A.K., Anderson J.M. Polymorphonuclear leukocyte inhibition of monocytes/macrophages in the foreign body reaction // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2010. - V. 94. - № 3. - P. 683-687.
43. Knight P.T., Kirk J.T., Anderson J.M., Mather P.T. In vivo kinetic degradation analysis and biocompatibility of aliphatic polyester polyurethanes // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2010. - V. 94. - № 2. - P. 333-343.
44. Lambert R.A. The production of foreign body giant cells in vitro // J. Exp. Med. - 1912. - V. 15. - № 5. - P. 510-515.
45. Lau P.P., Chan A.C., Tsui M.H. Diagnostic cytological features of polyacrylamide gel injection augmentation mammoplasty // Pathology. - 2009. - V. 41. - № 5. - P. 443-447.
46. Leung K.M., Yeoh G.P., Chan K.W. Breast pathology in complications associated with polyacrylamide hydrogel (PAAG) mammoplasty // Hong Kong Med. J. - 2007. - V. 13. - № 2. - P. 137-140.
47. Liu L., Chen G., Chao T., Ratner B.D., Sage E.H., Jiang S. Reduced foreign body reaction to implanted biomaterials by surface treatment with oriented osteopontin // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. - 2008. - V. 19. - № 6. - P. 821-835.
48. Loya A., Guray M., Hennessy B.T., Middleton L.P., Buchholz T.A., Valero V., Sahin A.A. Prognostic significance of occult axillary lymph node metastases after chemotherapy-induced pathologic complete response of cytologically proven axillary lymph node metastases from breast cancer // Cancer. - 2009. - V. 115. - № 8. - P. 1605-1612.
49. Luttikhuizen D.T., Dankers P.Y., Harmsen M.C., van Luyn M.J. Material dependent differences in inflammatory gene expression by giant cells during the foreign body reaction // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2007. - V. 83. - № 3. - P. 879-886.
50. Lypka M., Yamashita D.D. Exuberant foreign body giant cell reaction to a teflon/proplast temporomandibular joint implant: report of a case // J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2007. - V. 65. - № 9. - P. 1680-1684.
51. MacLauchlan S., Skokos E.A., Meznarich N., Zhu D.H., Raoof S., Shipley J.M., Senior R.M., Bornstein P., Kyriakides T.R. Macrophage fusion, giant cell formation, and the foreign body response require matrix metalloproteinase 9 // J. Leukoc. Biol. - 2009. - V. 85. - № 4. - P. 617-626.
52. Martino M., Hubbard G.B., Schlabritz-Loutsevitch N. Tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) in a pregnant baboon (Papio cynocephalus) // J. Med. Primatol. - 2007. - V. 36. - № 2. - P. 108-112.
53. Masaany M., Siti H.S., Nurliza I., Mazita A. Bilateral middle ear cholesterol granuloma in familial hypercholesterolemia // Otolaryngol. Head. Neck. Surg. - 2008. - V. 138. - № 6. - P. 803-804.
54. McNally A.K., DeFife K.M., Anderson J.M. Interleukin-4-induced macrophage fusion is prevented by inhibitors of mannose receptor activity // Am. J. Pathol. - 1996. - V. 149. - № 3. - P. 975-985.
55. McNally A.K., Anderson J.M. Beta1 and beta2 integrins mediate adhesion during macrophage fusion and multinucleated foreign body giant cell formation // Am. J. Pathol. - 2002. - V. 160. - № 2. - P. 621-630.
56. McNally A.K., Anderson J.M. Foreign body-type multinucleated giant cell formation is potently induced by alpha-tocopherol and prevented by the diacylglycerol kinase inhibitor R59022 // Am. J. Pathol. - 2003. - V. 163. - № 3. - P. 1147-1156.
57. McNally A.K., Macewan S.R., Anderson J.M. Foreign body-type multinucleated giant cell formation requires protein kinase C beta, delta, and zeta // Exp. Mol. Pathol. - 2008. - V. 84. - № 1. - P. 37-45.
58. McNally A.K., Jones J.A., Macewan S.R., Colton E., Anderson J.M. Vitronectin is a critical protein adhesion substrate for IL-4-induced foreign body giant cell formation // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2008. - V. 86. - № 2. - P. 535-543.
59. Most J., Neumaer H.P., Dierich M.P. Cytokine-induced generation of multinucleated giant cells in vitro reguires interferon- and expression of LFA-1 // Eur. J. Immunol. - 1990. - V. 20. - № 8. - Р. 1661-1667.
60. Nordborg E., Bengtsson B.A., Petursdottir V., Nordborg C. Morphological aspects of giant cells in giant cell arteritis: an electron-microscopic and immunocytochemical study // Clin. Exp. Rheumatol. - 1997. - V. 15. - № 2. - P. 129-134.
61. Ohara K. Biomicroscopy of surface deposits resembling foreign-body giant cells on implanted intraocular lenses // Am. J. Ophthalmol. - 1985. - V. 99. - № 3. - P. 304-311.
62. Ohtsuki Y., Miyazaki J., Kamei Y., Yonezawa M., Sugamoto T., Furihata M. Three cases of sclerosing lipogranuloma: an immunohistochemical study // Med. Mol. Morphol. - 2007. - V. 40. - № 2. - P. 108-111.
63. Okamoto H., Mizuno K., Horio T. Langhans-type and foreign-body-type multinucleated giant cells in cutaneous lesions of sarcoidosis // Acta. Derm. Venereol. - 2003. - V. 83. - № 3. - P. 171-174.
64. Papadimitriou J.M., Sforsina D., Papaelias L. Kinetics of multinucleate giant cell formation and their modification by various agents in foreign body reactions // Am. J. Pathol. - 1973. - V. 73. - № 2. - P. 349-364.
65. Papadimitriou J.M., Robertson T.A., Walters M.N. An analysis of the Phagocytic potential of multinucleate foreign body giant cells // Am. J. Pathol. - 1975. - V. 78. - № 2. - P. 343-358.
66. Park H.J., Jung K.H., Kim S.Y., Lee J.H., Jeong J.Y., Kim J.H. Hyaluronic acid pulmonary embolism: a critical consequence of an illegal cosmetic vaginal procedure // Thorax. - 2010. - V. 65. - № 4. - P. 360-361.
67. Pfeilschifter J., Chenu C., Bird A., Mundy G.R., Roodman G.D. Interleukin-1 and tumor necrosis factor stimulate the formation of human osteoclastlike cells in vitro // J. Bone Miner. Res. - 1989. - V. 4. - № 1. - P. 113-118.
68. Ring A., Goertz O., Steinstraesser L., Kuhnen C., Schmitz I., Muhr G., Steinau H.U., Langer S. Analysis of biodegradation of copolymer dermis substitutes in the dorsal skinfold chamber of balb/c mice // Eur. J. Med. Res. - 2006. - V. 11. - № 11. - P. 471-478.
69. Rodriguez A., Macewan S.R., Meyerson H., Kirk J.T., Anderson J.M. The foreign body reaction in T-cell-deficient mice // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2009. - V. 90. - № 1. - P. 106-113.
70. Rodriguez A., Meyerson H., Anderson J.M. Quantitative in vivo cytokine analysis at synthetic biomaterial implant sites // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2009. - V. 89. - № 1. - P. 152-159.
71. Rubio C.R., Cremonezzi D., Moya M., Soriano F., Palma J., Campana V. Helium-neon laser reduces the inflammatory process of arthritis // Photomed Laser Surg. - 2010. - V. 28. - № 1. - P. 125-129.
72. Sari A., Basterzi Y., Karabacak T., Tasdelen B., Demirkan F. The potential of microscopic sterile sponge particles to induce foreign body reaction // Int. Wound J. - 2006. - V. 3. - № 4. - P. 363-368.
73. Sidebottom A.J., Speculand B., Hensher R. Foreign body response around total prosthetic metal-on-metal replacements of the temporomandibular joint in the UK // Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2008. - V. 46. - № 4. - P. 288-292.
74. Sigler M., Jux C. Biocompatibility of septal defect closure devices // Heart. - 2007. - V. 93. - № 4. - P. 444-449.
75. Simi C.M., Rajalakshmi T., Correa M. Pilomatricoma: a tumor with hidden depths // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2010. - V. 76. - № 5. - P. 543-546.
76. Soose R.J., Snyderman C.H., Kassam A.B. Teflon granuloma of the skull base: a complication of endonasal brain surgery // Skull Base. - 2007. - V. 17. - № 4. - P. 247-252.
77. Wurm E. Formation of foreign body giant cells // Beitr. Pathol. Anat. - 1956. - V. 116. - № 1. - P. 149-167.
78. Zannoni G.F., Vellone V.G., Carbone A. Morphological effects of radiochemotherapy on cervical carcinoma: a morphological study of 50 cases of hysterectomy specimens after neoadjuvant treatment // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2008. - V. 27. - № 2. - P. 274-281.
|
