Посмотреть титульный лист сборника

Скачать сборник целиком (8,5 мб)

Гетерохроматин – неактивная, компактно упакованная разновидность ядерного вещества – хроматина. В хромосомах гетерохроматиновые участки расположены преимущественно в районах центромер. По сравнению с эухроматиновыми участками они содержат меньше структурных генов (кодирующих белки или полипептиды), отличаются более поздней репликацией (удвоением). Расположение гетерохроматина на хромосомах очень индивидуально.
Основные отличия гетерохроматина от эухроматина [1].
1) Плотная упаковка ДНК. В топологически разомкнутой ДНК не может существовать торсионное напряжение. Различия в упаковке эу- и гетерохроматиновых  блоков метафазных  хромосом  выявляются  не  только при  окраске  по  Гимза (G-  и  С-полосы),  но  также  при  использовании  электронного или  фазово-контрастного  микроскопа.  По  завершении  митоза  компактное  состояние  ДНК частично сохраняется и проявляется в виде хромоцентров интерфазного ядра. Плотная упаковка ДНК деконденсируется холодом и колцемидом.
2) Поздняя репликация ДНК. В настоящее время принято считать, что это не запаздывание репликации ДНК гетерохроматина  в S-периоде  клеточного  цикла, а просто ДНК гетерохроматина имеет другое расписания репликации.
3) Подавлена транскрипция (инактивация Х хромосомы?). В качестве доказательства приводится пример: ядра  покоящихся  лимфоцитов  периферической крови почти полностью  гетерохроматизированы и транскрипционно неактивны.
4) Гетерохроматин вызывает эффект положения гена. В рамках обсуждаемой  гипотезы автор утверждает,  что  ген,  попавший  в  блок  гетерохроматина, должен  быть  инактивирован,  потому  что  разрывы  в  его  ДНК  будут  индуцированы одновременно с индукцией разрывов в молекулах ДНК всего блока в процессе его гетерохроматинизации.
5) Склонность к агрегации (липкость). Неоднократно отмечалась  упорядоченность  хромосом  в  митозе,  приписываемая «притяжению» между  гетерохроматиновыми районами гомологов. Описана  конъюгация  гетерохроматиновых районов сестринских хроматид [2, 3]. В политенных ядрах нередко образуются  эктопические  контакты  между  блоками  интеркалярного  гетерохроматина разных хромосом [4].
Все эти проявления   липкости могут  быть  следствием образования гибридных ДНК, включающих в себя однонитевые участки двух разных блоков  гетерохроматина. 
6) Высокая частота локализации концов перестроек хромосом.  Общепринято,  что  хромосомная  перестройка  получается после разрыва пары внутри- или межхромосомных связей, инверсии концов и их последующего  восстановления. Автор гипотезы предполагает,  что  наличие  однонитевых  разрывов  с «липкими»  концами  в  гетерохроматиновой  ДНК  заметно  облегчает  образование гибридных  участков  и  тем  самым  увеличивает  частоту  перестроек,  концы  которых оказываются локализованными в блоках гетерохроматина
7) Формируется в онтогенезе через разрывы ДНК. Процесс формирования гетерохроматина в раннем развитии животных достаточно продолжителен и сопряжен с разрывами ДНК. У самок мышей гетерохроматинизация Х-хромосомы происходит в те же сроки, и тем же механизмом, что и формирование гетерохроматина.
8) Вариабельность  количества ДНК.
9) Гетерохроматин обогащен повторами и мобильными генетическими элементами.
10) Подавлена рекомбинация в мейозе.
Сущность гетерохроматина – одна большая загадка. На сегодняшний день о нем известно крайне мало, немногие авторы занимались его исследованием. В современных руководствах (Б. Льюин, 1987; Ф.Айала и Дж. Кайгер, 1988; Б.Апьбертс и др., 1994) гетерохроматину уделено очень мало внимания, и это внимание крайне формально. А между тем 16 % генома человека принадлежит гетерохроматину [6]. В хромосомах дрозофилы доля гетерохроматина составляет около 33% [19].
Долгое время после открытие гетерохроматина его считали «мусором» ДНК из-за малого количества в нем генов. Сейчас гетерохроматин вновь будоражит умы ученых: «мусор» или важная структурная часть? Нужен или нет?
Наиболее полно и с широким охватом исследования гетерохроматина описаны в блестящей монографии А. А. Прокофьевой-Бельговской «Гетерохроматические районы хромосом» (1986г). Автор монографии считала, что хроматин, который виден в интерфазном ядре это конденсированный по внутренней мембране (в отличие от деспирализованного эухроматина, что обеспечивает уровень интенсивности обмена) — является гетерохроматином, жестко спирализованным. Она называет его «щитом», внутриядерным барьером, где адсорбируются различные вещества и экзогенные вирусы, следующие из цитоплазмы в ядро [18].
Гетерохроматину был посвящен целый том из трехтомника И. Ф. Жимулева (1993), который идентифицировал его на гигантских, политенных хромосомах слюнных желез дрозофилы.
З.А. Медведев в 1984 году предположил о возрастных изменениях гетерохроматиновых районов хромосом человека. 

 

 Рис. 1. Случаи увеличения С-гетерохроматина у детей и родителей, подвергшихся воздействию солей тяжелых металлов

А.Д. Груздев в своей работе «Эу- и гетерохроматин различаются топологией ДНК» [1] предложил гипотезу, объясняющая известные свойства гетерохроматина: плотную  упаковку  ДНК,  транскрипционную  неактивность,  склонность  к  агрегации (липкость), эффект положения гена, в основе которой лежит предположение о том, что молекулы ДНК в гетерохроматине топологически разомкнуты и содержат однонитевые  разрывы  в  участках  с  одинаковой  или  близкой  последовательностью  оснований.
В настоящее время появляются публикации, в которых сообщается об увеличении околоцентромерного гетерохроматина отдельных хромосом при почечной патологии, связанной с воздействием тяжелых металлов [5,6,7]. Отмечают также, что после воздействия цинка увеличивается околоцентромерный гетерохроматин в виде 9qh+ и выявляется патология ОМС [7].
Известно, что увеличение околоцентромерного гетерохроматина встречается и в общей популяции - до 4% случаев [6,8]. Однако отмечены группы риска, в которых это наблюдают чаще. Это, прежде всего, супружеские пары с нарушением репродуктивной функции [9], а также дети с задержкой психомоторного развития и врожденными пороками развития органов [10]. В этих двух группах частота индивидуумов с хромосомными вариантами составляет до 20%. В литературе имеются также данные о хромосомных вариантах при различных экологических воздействиях [11]. Так, известно, что у жителей высокогорья в Сардинии наблюдалось увеличение околоцентромерного гетерохроматина хромосом 1 и 9 [12], и авторы связывали это событие с проживанием индивидуумов в условиях гипоксии. Имеются также исследования, в которых увеличение околоцентромерного гетерохроматина отдельных хромосом связывают с воздействием радионуклидов и с большим сроком проживания детей на загрязненных ими территориях [5]. Во всех случаях предполагается селективная ценность С-гетерохроматина для адаптации человека к некоторым экстремальным средовым факторам (гипоксии, холоду, радиоактивным веществам и т. д.).
Доказано влияние солей тяжелых металлов на околоцентромерный гетерохроматин отдельных хромосом [13].
Активность мобильных элементов Ty1-copia и LINE элементов может приводить к значительному изменению нуклеотидного состава отдельных, в основном гетерохроматиновых, районов хромосом [14].
С гетерохроматином связан один из генетических синдромов - ICF (аббевиатура от англ. Immune deficiency - иммуноде¬фицит, Centromeric instability- нестабильность центромерного гетерохроматина, Facial dysmorphism - лицевые аномалии) [15]. Аутосомно-рецессивное заболевание, основными клиническими признаками которого являются лицевые аномалии, дефицит IgA и Т-клеток, инфекции верхних дыхательных путей и склонность к злока¬чественным новообразованиям. Цитогенетически характеризуется нестабильностью центромерных гетерохроматиновых районов хромо¬сом 1, 9,16 и реже - 2 и 10, с образованием множественных ветвя¬щихся структур. Недавно было обнаружено, что в основе этиологии синдрома лежит мутация гена, картированного в сегменте 20q12, который кодирует ДНК-метилтрансферазу ЗВ типа (DNMT3B). Мута¬ция этого гена приводит к нарушению метилирования классической сателлитной ДНК, локализованной в центромерных гетерохромати¬ческих районах, что и приводит к нестабильности этих участков гено¬ма, выявляемой на хромосомном уровне. Также было установлено, что полные трисомии по аутосомам наблюдаются только по богатым гетерохроматином хромосомам.
У людей с заболеванием Альцгеймера наблюдается повышенное содержание гетерохроматина в ядрах клеток мозга. [16].
Установлено, что стимуляция центрального отрезка блуждающего нерва  сопровождается  уменьшением  площади  конститутивного гетерохроматина.  Наряду  с  этим  происходит  изменение  его пространственной  локализации  в  пределах  ядер  нейронов.  Полученные результаты  свидетельствуют  о  возможности  изменений  морфологических характеристик  гетерохроматина  в  ядрах  нейронов  ваго-солитарного комплекса  в  условиях,  моделирующих  реализацию  ваго-вагального рефлекса. [17].
Специфичность  распределения  гетерохроматических  сегментов  в индивидуальных хромосомах, с одной стороны, и полиморфизм гетерохроматиновых блоков по величине,  с  другой  —  характерные  особенности  гетерохроматина  [6].
Совсем недавно стало известно, что неправильная работа некоторых конкретных гетерохроматиновых участков может привести к летальности в женских гибридных эмбрионах самок дрозофил [20].

Литература:
1.    А.Д.Груздев Эу- и гетерохроматин различаются топологией ДНК. Институт цитологии и генетики СО РАН.
2.    Paika I.J., Miller D.D. Distribution of heterochromatin in type III Y and other chromosomes of Drosophila athabaska // J. Heredity. 1974. V. 65. P. 238-240.
3.    Lakhotia S.C., Kumar M. Heterochromatin in mitotic chromosomes of  Drosophila nasuta // Cytobios. 1978. V. 21. P. 79–89.
4.    Barr H.J., Ellison J.R. Ectopic pairing of chromosome regions containing chemically similar DNA // Chromosoma. 1972. V. 39. P. 53–61.
5.    Ворсанова С.Г., Берешева А.К., Николаева Е.А., Колотий А.Д., Демидова И.А., Юров И.Ю., Балева Л.С., Соха Л.Г., Юров Ю.Б. Цитогенетическое и молекулярно-цитогенетическое исследование специфических хромосомных аномалий и вариантов у детей, проживающих в загрязненных по радиоактивному цезию (137Cs) районах Российской Федерации после аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ЧАЭС). Сибирский экологический журнал, 2000; 7; 1, 79-84.
6.    Демидова И.А, Ворсанова С.Г., Колотий А.Д., Розинова Н.Н., Юров Ю.Б. Цитогенетическое и молекулярно-цитогенетическое обследование детей с синдромом Картагенера. 1999. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 4, 35-39.
7.    Tubek S., Karcz-Socha I., Lewicki R., Krajewska B., Zabel M. Renovascular hypertension with high serum zinc in serum of a patient with ceroid-lipofuscinosis and genome 46, XY, 9qh+. 1999, Pol. Arch. Med. Wewn., 101(1); 59-63.
8.    Прокофьева-Бельговская А.А. Гетерохроматические районы хромосом. М., Наука, 1986; 431.
9.    Берешева А.К. Роль молекулярно-цитогенетической диагностики в генетическом консультировании супружеских пар с нарушением репродуктивной функции, 1994, Автореферат канд. диссертации, М., 20.
10.    Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышев В.Н. Хромосомные синдромы и аномалии. Классификация и номенклатура. Р., «Молот», 1999; 191.
11.    Демидова И.А., Ахмедова З.А., Берешева А.К., Игнатова М.С., Ворсанова С.Г. Цитогенетические обследования детей с эконефропатией, связанной с воздействием тяжелых металлов. 1996, Москва, Сборник тезисов 2-го съезда нефрологов России, 65.
12.    Rossino R., Orru S., Miliа A., Mameli М. Variability patterns of populations in Sardinia. 1988, Atti Assoc. Genet. Ital, 34, 275-276.
13.     Ворсанова С. Г., Ахмедова З. А., Демидова И. А., Игнатова М. С., Юров И. Ю., Берешева А. К., Харина Е. А., Юров Ю. Б. Цитогенетическая характеристика детей с нефропатиями из региона, загрязненного тяжелыми металлами. Журнал "Нефрология и диализ",  Т. 2, 2000 г., №3.
14.     Беляев А.А. Роль мобильных элементов в микроэволюционных процессах у растений на примере Aegilops speltoides (Triticeae, Poaceae). Молекулярно-цитогенетический и молекулярно-генетический анализ. Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора биологических наук, С-Пб, 2009
15.     Назаренко С.А., Яковлева Ю.С. Цитогенетика человека и хромосомные болезни // Методическое пособие. Изд-во «STT». Томск. 2001. 83 с.
16.     А. Барабаш. Основы стереогенетики. Одесса, 2004 год.
17.     Н.А. Дюжикова, В.В. Ошарина, Ю.Н. Савенко. Изменение характеристик конститутивного гетерохроматина в ядрах нейронов ваго-солитарного комплекса крыс после стимуляцииблуждающего нерва. III Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 175-летию со дня рождения Ф.В.Овсянникова, Санкт-Петербург, 29 сентября – 1 октября 2003 года.
18.    Ойфа А. И. Мозг и вирусы (Вирусогенетическая гипотеза происхождения психических заболеваний). Изд: Русский мир, 1999 г, 199 стр. ISBN: 5-85810-046-5
19.    И.Ф. Жимулев. Молекулярная и генетическая организация гетерохроматина в хромосомах дрозофилы. Соросовский образовательный журнал, том 6, №2, 2000 г.
20.    Patrick M. Ferree, Daniel A. Barbash. Species-Specific Heterochromatin Prevents Mitotic Chromosome Segregation to Cause Hybrid Lethality in Drosophila // PLoS Biol 7(10): e1000234 (2009). doi:10.1371/journal.pbio.1000234.