|
ГОУВПО СибГМУРосздрава (г. Томск)
Эта работа опубликована в сборнике "Науки о человеке": материалы VIII конгресса молодых ученых и специалистов / Под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. – Томск: СибГМУ. – 2007. – 273 с.
Скачать сборник целиком
Среди пациентов с тяжелой терапевтически резистентной бронхиальной астмой (БА) выделяют несколько клинических фенотипов: хроническая астма, сопровождающаяся постоянной бронхиальной обструкцией, brittle астма (нестабильная астма), фатальная астма [1]. Эти фенотипы значительно отличаются по клинико-функциональной характеристике. Можно предположить, что механизмы, лежащие в основе такой гетерогенности, также имеют особенности. Обзор исследований БА с использованием бронхоскопических методик (бронхо-альвеолярный лаваж, биопсия) продемонстрировал ряд различий в морфологической картине воспаления бронхов в случае разнородности клинических фенотипов заболевания [2,3]. Цель данного исследования - установить морфологические особенности фенотипов тяжелой неконтролируемой БА (фенотип «brittle» и фенотип «астма с хронической бронхообструкци-ей»), путем морфологической оценки биоптатов слизистой бронха.
Объект исследования. Спланировано одномоментное сравнительное исследование. Пациенты, включенные в исследование, находились на момент обследования в стационаре и соответствовали следующим критериям: мужчины и женщины от 18 до 65 лет включительно, имеющие ранее подтвержденный диагноз бронхиальной астмы в течение не менее 1 года, фенотип БА определялся в соответствие с рекомендациями ERS Taskforce 1999, диагноз среднетяжелой астмы ставился на основании критериев GINA, 2002.
В исследовании принимали участие 3 группы пациентов: группа 1 (n=9) - «brittle» фенотип, группа 2 (n=7) - фенотип «БА с хронической бронхиальной обструкцией», группа 3 (n=9) - БА средней степени тяжести.
У всех обследованных больных отсутствовало обострение заболевания на момент включения в исследование.
Методы исследования. Всем пациентам в процессе исследования проводилось монито-рирование тяжести течения заболевания, спирометрическое исследование, оценка уровня бронхиальной гиперреактивности (БГР), фибробронхоскопия (БФС) с бронхобиопсией. Статистическая обработка проводилась при помощи пакета программ Statistica for Windows 6.0.
Результаты. Сравниваемые группы пациентов были сопоставимы по возрасту и продолжительности заболевания. На момент обследования частота дневных и ночных эпизодов астмы, а также количество использования р2-агонистов короткого действия была достоверно выше в группе пациентов тяжелой БА. Функциональные показатели проходимости бронхов (ОФВ1, ПСВ) были значительно ниже у пациентов с тяжелой неконтролируемой астмой, и достоверно не различались между фенотипами тяжелой БА. Обращает на себя внимание и значительно более выраженная БГР у тяжелых пациентов. Среднесуточная вариабельность ПСВ больных brittle БА составила 40,4±0,82%, что является отражением лабильности заболевания.
При морфологическом анализе биоптатов выявлены типичные для БА патологические изменения: отек собственной пластинки слизистой оболочки бронхов, утолщение базальной мембраны, полиморфноклеточная инфильтрация под базальной мембраной, разволокнение коллагеновых волокон собственной пластинки слизистой оболочки. Вместе с тем, для больных brittle БА оказались характерными более выраженная гипертрофия гладкомышечных клеток в собственной пластинке слизистой оболочки (40% пациентов, n=4), нарушение целостности эпителия и его эксфолиация (50% больных, n=5).
При сравнении клеточного состава инфильтрата слизистой оболочки бронхов было обнаружено преобладание эозинофилов и нейтрофилов при БА средней степени тяжести, тогда как в случае brittle БА превалировали гистио-макрофагальные элементы и лимфоциты, а при тяжелой БА с хронической обструкцией выявлено значительное число нейтрофилов (рис.1).
Рис.1. Характеристика клеточного состава инфильтрата в слизистой оболочке бронхов у больных среднетяжелой и тяжелой БА
Примечание: *р<0,05 по сравнению с группой среднетяжелой БА, #р<0,05 по сравнению с группой тяжелой БА фенотип brittle, Г-М - гистио-макрофагальные элементы, Л - лимфоциты, НФ - нейтрофилы, Э - эозинофилы
Обсуждение. В ходе проведенного исследования установлено, что БА тяжелой степени характеризуется атрофическими и склеротическими процессами в слизистой оболочке бронхов, что может облегчать процесс проникновения аэроаллергенов и способствовать постоянной персистенции воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей.
На сегодняшний день нет единого мнения о преобладании какого-либо типа эффекторных клеток в воспалительном инфильтрате, особенно в случае тяжелой БА. В проведенном исследовании наибольшее количество нейтрофилов, инфильтрирующих слизистую оболочку бронха, выявлено в группе пациентов с БА с хронической обструкцией, именно в этом случае мы можем говорить о нейтрофильном паттерне воспаления. Уровень инфильтрации слизистой оболочки бронхов эффекторными клетками (эозинофилами и нейтрофилами) у пациентов с brittle БА был ниже по сравнению со среднетяжелой БА. Однако, необходимо учитывать тот факт, что больные с тяжелой БА фенотип brittle получали значительно более высокие дозы ИКС в качестве базисной терапии, а также гораздо чаще среднетяжелых больных принимали курсами системные кортикостероиды в связи с обострением заболевания.
В случае brittle БА мы наблюдали относительно высокий уровень эозинофилов в слизистой бронхов (15,35±2,13 в 1 мм2), что позволяет характеризовать данное воспаление как эо-зинофильное и согласуется с имеющимися литературными данными [4]. Количество нейтро-филов в слизистой бронхов при тяжелой неконтролируемой астме (фенотип brittle) было сопоставимо с уровнем эозинофилов, и достоверно ниже этого показателя у пациентов с БА средней степени тяжести и тяжелой БА с хронической обструкцией.
Прямым следствием персистирующего воспаления являются признаки склероза в подсли-зистом слое и утолщение базальной мембраны, обнаруженные у пациентов с тяжелой неконтролируемой астмой. Морфологическим признаком активно протекающего процесса ремо-делирования можно считать значительное количество гистио-макрофагальных элементов в слизистой оболочке бронхов у тяжелых больных. Известно, что гистиоциты могут дифференцироваться как в макрофаги, так и в миофибробласты и фибробласты [5], способные синтезировать коллагеновые волокна, что в конечном итоге приводит к утолщению базальной мембраны и увеличению относительного объема соединительной ткани. Важно, что явления ремоделирования бронхиального дерева сохраняются и нарастают у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА, несмотря на терапию высокими ИКС.
Значительная гипертрофия гладкомышечных клеток, выявленная в ходе проведенного исследования у 40% пациентов с brittle БА, является еще одним аспектом, характеризующим данный фенотип заболевания. Такая перестройка, наряду со снижением высоты эпителиального пласта и увеличением проницаемости для аллергенов, может быть одним из пусковых факторов в развитии неспецифической бронхиальной гиперреактивности у больных brittle астмой.
Таким образом, в проведенном исследовании обнаружены общие признаки, характеризующие тяжелую БА - атрофические изменения, выраженные явления ремоделирования бронхов, несмотря на проводимую агрессивную базисную терапию. А также и особенности воспалительной инфильтрация слизистой оболочки, в зависимости от клинического фенотипа тяжелой БА, что подтверждает гипотезу о наличии особых патогенетических механизмов, лежащих в основе клинической гетерогенности БА и обосновывает необходимость поиска новых терапевтических стратегий.
Список литературы:
1. Holgate S. Difficult asthma. Dunitz: Martin LTD; 1999. - 567 p.
2. Wenzel S.E., Szefler S.J., Leung D.Y.M., et al. Bronchoscopic evaluation of severe asthma: persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am.J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156:737-743.
3. Kraft M., Djukanovic R., Wilson S., et al. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am.J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 154:1505-1510.
4. Wenzel S.E., Schwartz L.B., Langmack E.L., et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am.J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160:1001-1008.
5. Low R.B. Modulation of myofibroblast and smooth muscle phenotypes in the lung. Curr. Top. Pathol. 1999; 93:19-26.
|
