Кафедра акушерства и гинекологии

Эта работа опубликована в сборнике статей по материалам Международной 69-й научной итоговой студенческой конференции, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова (г.Томск, 11-13 мая, 2009 год); под реакцией академика РАМН В.В. Новицкого, член. корр. РАМН Л.М. Огородовой

Посмотреть титульный лист сборника

Скачать сборник целиком (1,4 мб)

 

    Актуальность: лейомиома матки (ЛМ) – доброкачественная гормонозависимая опухоль – наиболее распространённая патология репродуктивной системы у женщин позднего репродуктивного возраста. По данным литературы, частота ЛМ у женщин старше 30 лет  колеблется в широких пределах – от 20 до 77%. ЛМ матки является до сих пор основной причиной хирургического вмешательства у женщин старше 35 лет.
    Известна роль в развитии ЛМ этнической принадлежности, избыточной массы тела, низкого паритета родов. Установлено, что определенный вклад в развитие ЛМ могут вносить техногенные факторы. Действуя, в сочетании друг с другом или с эндогенными факторами, они способны как инициировать развитие патологических процессов, так и влиять на их течение и прогноз. Чувствительность к внешнесредовым факторам, определяется наследственностью. В этом отношении наибольший интерес представляют гены  ферментов метаболизма ксенобиотиков (ФМК), поскольку полиморфные варианты этих генов относятся к биологическим маркерам, определяющим индивидуальную чувствительность организма к воздействию техногенных факторов [1, 2]. Кроме того, ФМК участвуют в метаболизме гормонов (например, эстрогенов), и нарушения этих процессов играют важную роль в патогенезе различных заболеваний женской репродуктивной системы, таких как ЛМ, эндометриоз, синдром привычной потери беременности [4].
    Цель настоящего исследования – изучить роль полиморфизма генов ФМК в клинических проявлениях ЛМ у женщин, подвергающихся воздействию вредных факторов ядерно-химического производства.
    Материал и методы исследования: объект исследования составили 293 женщины, работницы Сибирского химического комбината (г. Северск, Томская область), из которых 13,7% относились к раннему репродуктивному, 33,5% – к позднему, 24,2% – к пременопаузальному, 28,7% – к постменопаузальному возрасту.
    Генотипирование полиморфизмов генов ФМК проводили методом полимеразной цепной реакции, используя структуру праймеров, опубликованную в литературе: ген глутатион S-трансферазы ?1 - GSTT1 – del; ген глутатион S-трансферазы ?1 - GSTM1 – del; ген цитохрома Р450 2С19 - CYP2C19 - полиморфизм 681G>A; ген цитохрома Р450 2Е1 - CYP2E1 – полиморфизм 7632T>A. Для генотипирования использовали образцы ДНК, выделенные по стандартной неэнзиматической методике [5]. Праймеры и эндонуклеазы рестрикции поставлены ООО «Сибэнзим» (г. Новосибирск).
    В программу исследования были включены сбор анамнеза, гинекологическое обследование. При сборе анамнеза определяли возраст выявления ЛМ, длительность существования ЛМ и стаж работы в момент постановки диагноза. При УЗИ с цветовым допплеровским картированием определяли размеры матки, локализацию и тип роста миоматозных узлов, и наличие/отсутствие тенденции к росту миоматозных узлов.
    Оценка значимости различий для качественных признаков проводили по критерию ?2 и двустороннему точному критерию Фишера. Все расчеты проводили с использованием пакета прикладных программ “STATISTIСA for Windows 6.0” и в программе “Microsoft Excel 97”.
    Результаты: в структуре гинекологической патологии у работниц СХК миома матки занимает первое место и составляет 23,4%. При сравнении распределения частот аллелей и генотипов изученных полиморфизмов между группами больных ЛМ и здоровых женщин различий не обнаружено.
    В процессе производства работницам СХК приходится контактировать как с воздействием ИИ, так и большой группой химических веществ, включая толуол, фтор, азотную кислоту и другие. При сравнении распределения частот аллелей и генотипов по всем изученным полиморфным вариантам генов ФМК различий между группами женщин с ЛМ/без ЛМ с учетом воздействия вредных факторов производства (основная, внутренний контроль, внешний контроль) не наблюдалось.
    В исследуемой выборке возраст выявления ЛМ варьировал от 19 до 58 лет и составил в среднем 40,5±7,2 лет. Более низкие значения среднего возраста выявления ЛМ регистрировались у женщин с «нулевым» генотипом гена GSTT1 – 37,31±1,37 года (n=26) по сравнению с носителями альтернативных генотипов – 41,09?0,58 года (n=147). Глутатион S-трансферазы являются важными ферментами, ответственными за метаболизм широкого спектра ксенобиотиков [3]. «Нулевой» генотип гена GSTТ1 связан с наличием протяженной делеции, фенотипически проявляющейся дефицитом соответствующего фермента. Возможно,  отсутствие, соответствующего белкового продукта гена GSTT1 приводит к раннему началу развития ЛМ в изученной группе у работниц СХК.
    Кроме того, в группе женщин с ЛМ и увеличенными размерами матки показано статистически значимое накопление аллеля С (25,0 %) гена CYP2E1 по сравнению с группой с ЛМ и без увеличения размеров матки (4,0%) (р=0,013). Повышение активности CYP2E1, влияет на образование активных форм кислорода, способствует образованию реактивных метаболитов в клетках и приводит к окислительному стрессу. Следствием этого могут быть, в том числе, гиперпластические процессы ткани миометрия.
    Выводы: результаты настоящего исследования свидетельствуют об отсутствии выраженной связи полиморфизма генов CYP2C19, CYP2E1, GSTT1 и GSTM1 с развитием ЛМ у работниц СХК. Полученные ассоциации гена GSTТ1 с ранним началом развития ЛМ и гена CYP2E1 с увеличением размеров матки при непролиферирующей ЛМ могут определяться функциональными механизмами, обусловленными участием продуктов экспрессии этих генов в различных биохимических превращениях.

    Список литературы:
1.    Полиморфизм генов метаболизма ксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств / под ред. О. В. Макарова, Т. В. Викторова, Д. Г. Янбаева – М. : Генетика, 2003. – Т. 39. – № 9. – С. 1268–1274.
2.    Пузырёв, В. П. Фрейдин, М. Б., Кучер А. Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека / В. П. Пузырёв, М. Б. Фрейдин, А. Н. Кучер. – Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2007. – 320 с.
3.    Haufroid, V.  Merz, B. Hofmann, A. et al. Exposure to ethylene oxide in hospitals: biological monitoring and influence of glutathione S-transferase and epoxide hydrolase polymorphisms / V. Haufroid, B. Merz, A. Hofmann, et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2007. – V. 16(4). – P. 796-802.
4.    Hsieh, Y. Y. Wang, Y. K. Chang, C. C. Lin, C. S. Estrogen receptor ?-351 Xba*G and -397 PvuII*C-related genotypes and alleles are associated with higher susceptibilities of endometriosis and leiomyoma / Y. Y. Hsieh, Y. K. Wang, C. C. Chang, C. S. Lin // Мol. Hum. Reprod. – 2007. – V. 13(2). – P. 117-122.
5.    Lahiri, D. K. Bye, S. Nunberg, J. I. et al. Anon-organic and non-enzymatic eztraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods used / D. K. Lahiri, S. Bye, J. I. Nunberg, et al. // J. of Biochemical and Biophysical Methods. – 1992. – V. 25. – P. 193-205.