ПРИМЕНЕНИЕ КОМБИНАЦИИ БЕМИТИЛА С ПИРАЗИДОЛОМ У БОЛЬНЫХ С ПОСЛЕДСТВИЯМИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ
Автор Зарубина И.В., Шабанов П.Д.
15.07.2009 г.
Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова МО РФ, Санкт-Петербург
Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Естествознание и гуманизм» (2006 год, Том 3, выпуск 4), под редакцией проф., д.б.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника
Среди отдаленных последствий черепно-мозговой травмы (ЧМТ) преобладает психопатологический синдром в виде астенических и неврозоподобных состояний [6, 10]. Нейродинамические и метаболические нарушения в центральной нервной системе при посттравматической церебрастении обусловлены гипоксическим повреждением нервной ткани, что определяет необходимость применения антигипоксантов с энергостабилизирующим, антиоксидантным и психотропным действием. Этим требованиям отвечает бемитил, антигипоксическое, ноотропное и психостимулирующее действие которого опосредовано активацией протеинсинтеза [4, 7]. Выраженный противоастенический эффект бемитила установлен при неврастении, органических поражениях мозга инфекционного генеза, в послеоперационном периоде, при переутомлении здоровых лиц [1]. Из класса антидепрессантов целесообразно применение пиразидола, который эффективен при широком круге депрессивных состояний, включая невротические депрессии, инволюционную меланхолию, астеническую и другую неврозоподобную симптоматику [8]. В виде монотерапии пиразидол назначается длительным курсом в силу отставленности его клинического эффекта. Экспериментально установлено усиление действия пиразидола бемитилом при их сочетанном применении, что позволяет снизить дозу и продолжительность курсового приема антидепрессанта [3]. В связи с этим была изучена терапевтическая эффективность сочетанного применения бемитила с пиразидолом у больных с церебрастенией вследствие перенесенной черепно-мозговой травмы.
Материал и методы
Обследовано 90 человек с диагнозами последствия однократной изолированной закрытой ЧМТ средней тяжести, в структуре которой ведущими являлись астено-невротический или астено-вегетативный синдромы. Пациенты были обоего пола (50 мужчин, 40 женщин) средний возраст 28,6±3,2 лет, у которых длительность заболевания составляла в среднем, 4,2±1,3 года. Все больные разделены на 4 группы по 15 человек в каждой, получавшие различные схемы лечения в соответствии с протоколом клинических исследований. Больным первой группы назначали монотерапию бемитилом в капсулах производства «ЗАО Усолье-Сибирский ХФЗ» (250 мг 2 раза в сутки). Вторая группа пациентов получала монотерапию пиразидолом в капсулах производства «ЗАО Усолье-Сибирский ХФЗ» (25 мг 2 раза в сутки). Третья группа пациентов получала бемитил (250 мг 2 раза в сутки) в сочетании с пиразидолом (25 мг 2 раза в сутки). К четвертой группе отнесены пациенты, получавшие 2 раза в сутки плацебо в капсулах. Непрерывный курс лечения для всех групп пациентов составлял 15 дней.
Клиническое обследование больных с последствиями ЧМТ в виде астенического состояния проводили по общепринятым методикам, на основании чего выносилось диагностическое заключение как по критериям МКБ-10, так и в соответствии с традиционно принятой классификацией травм головного мозга. Диагностическое заключение включало, наряду с нозологической оценкой, синдромологическую характеристику состояния, отражало преморбидные личностные особенности и тяжесть заболевания. Для обоснования диагноза всем пациентам при наличии показаний проводился комплекс лабораторных, инструментальных, рентгенологических, психологических и других методов исследования. Клинико-психофизиологический метод был определяющим при установлении выраженности астено-невротического синдрома.
Экспертная (объективная) оценка выраженности астено-невротического состояния осуществлялась по методу М. Люшера, с помощью которого оценивали показатели баланса вегетативной нервной системы и сумму компенсаций и тревог по восьмицветовому двухкратному выбору [5, 11].
Для изучения функционального состояния нервной системы, его динамики на этапе лечения применяли метод определения простой зрительной моторной реакции, позволяющий оценить функциональный уровень системы, отражающей возбудимость ЦНС и определить ее уровни работоспособности [2]. Для исследования производительности внимания (объем, устойчивость и утомляемость), а также общей психической работоспособности и темпа психических процессов использована методика отыскивания чисел по таблицам Шульте. Исследование памяти проводили по стандартной методике с помощью пробы на запоминание 10 слов. Для оценки процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса у пациентов забирали кровь из локтевой вены в одно и то же время суток. В плазме крови определяли содержание малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, восстановленного глутатиона и активность супероксиддисмутазы [9]. Все больные обследовались за день до начала терапии, что служило фоном для последующей эффективности фармакотерапии, и по окончании курса лечения (16 день).
Полученные данные обрабатывали статистически с использованием стандартного пакета программ Statistica for Windows по общеизвестным методам вариационной статистики с оценкой статистической значимости показателей и различий рассматриваемых выборок по t-критерию Стьюдента. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне значимости 95% (р<0,05).
Результаты и обсуждение
У пациентов, перенесших в отдаленном периоде ЧМТ, исходно выявлены характерные для посттравматической церебрастении показатели вегетативного коэффициента в диапазоне от 0,20 до 0,49, описываемые как астения, установка на отдых и восстановление сил, наличие признаков хронического утомления, временное истощение жизненного энергоресурса, пассивное реагирование на трудности. У больных был снижен объем произвольного внимания, что проявлялось в достоверно большем количестве времени, затраченном на выполнение задания по таблицам Шульте. Анализ простой зрительной моторной реакции свидетельствовал о снижении у больных с церебрастенией уровня работоспособности.
Терапевтическая динамика психопатологических расстройств у больных на фоне курсового лечения бемитилом, пиразидолом и их комбинацией характеризовалась однонаправленной редукцией собственно астенических проявлений. Начиная с 10-го дня курса лечения пациентов с церебрастенией бемитилом у 78% больных отмечали уменьшение слабости, истощаемости и вегетативной дисфункции, улучшение настроения и сна. Курсовой прием бемитила сопровождался увеличением величины вегетативного коэффициента на 77% по сравнению с периодом до лечения (табл. 1).
Влияние бемитила, пиразидола и их сочетания на
значение вегетативного коэффициента у пациентов с посттравматической
церебрастенией (M±m, n= 15)
Группы
пациентов
Препарат
Вегетативный
коэффициент до лечения
Вегетативный
коэффициент после лечения
I
Бемитил
0,427 ± 0,004
0,754 ± 0,003*
II
Пиразидол
0,434 ± 0,002
0,772 ± 0,001*
III
Пиразидол +
бемитил
0,422 ± 0,001
0,999 ± 0,002*
IV
Плацебо
0,414 ± 0,004
0,421 ± 0,003
Примечание: *р<0,05 в сравнении с периодом до лечения.
В то же время у 11% пациентов с гиперстенической формой астении при приеме бемитила наблюдались признаки гиперстимуляции, проявляющиеся в усилении раздражительности и уменьшении глубины ночного сна, нарастании вегетативных нарушений, регистрируемых по лабильности пульса и повышенной потливости. Через 12 дней после начала приема пиразидола у 75% пациентов отмечали уменьшение проявлений астенического симптомокомплекса, увеличение величины вегетативного коэффициента на 77%. Назначение бемитила совместно с пиразидолом способствовало равномерному уменьшению выраженности всего комплекса астенической симптоматики у 94% больных и увеличению у них значения вегетативного коэффициента на 137%. Противоастеническое действие бемитила в сочетании с пиразидолом проявлялось к 5 дню лечения. Признаков гиперстимуляции, наблюдаемых при монотерапии бемитилом, не выявлено.
Анализ данных, полученных при монотерапии бемитилом и пиразидолом, свидетельствует об улучшении состояния больных, что характеризуется по тесту М. Люшера как диапазон 2 – увеличение энергопотенциала, достаточного для успешной деятельности в привычных условиях. Наряду с этим у пациентов возможна временная мобилизация, при этом можно ожидать наибольшей эффективности от реабилитационных мероприятий. Оценка терапевтической эффективности сочетанного применения бемитила с пиразидолом выявила более высокие результаты, чем при монотерапии. Данные, полученные при комбинированном применении бемитила с пиразидолом, оцениваются по тесту М. Люшера как диапазон-3. По окончанию курса лечения у пациентов, получавших комбинацию препаратов, наблюдалась психофизиологическая мобилизованность, умеренное деятельное возбуждение. Обследуемые пациенты демонстрировали высокую скорость ориентировки и адаптации, целесообразность и успешность выполняемых действий. Анализ внутрипсихических конфликтов по сумме компенсаций и тревог у пациентов с посттравматической церебрастенией, прошедших курс лечения данными препаратами, свидетельствует о снижении их напряженности, особенно выраженном при комбинированной терапии.
На фоне монотерапии бемитилом, пирацетамом, пиразидолом и, особенно, на фоне комбинированной терапии у больных с посттравматической церебрастенией уменьшалось время, затраченное на отыскивание чисел по таблицам Шульте, что свидетельствует об уменьшении утомления и ослабления внимания (табл. 2).
Таблица 2
Результаты метода отыскивания чисел по таблицам Шульте (M±m, n= 15)
Группы пациентов
Препарат
Условия
Номер таблицы
1
2
3
4
I
Бемитил
До лечения
После лечения
72,4±1,2
59,4±1,3аб
73,1±1,4
65,1±1,4аб
70,5±1,3
58,8±1,7аб
71,1±1,2
55,5±1,3аб
II
Пиразидол
До лечения
После лечения
69,5±1,3
50,2±1,5аб
67,8±1,4
55,9±1,3аб
70,0±1,3
47,6±1,4аб
74,4±1,1
45,5±1,5аб
III
Пиразидол + бемитил
До лечения
После лечения
69,9±1,4
40,1±1,1аб
70,5±1,2
45,1±1,3аб
67,5±1,7
36,8±1,3аб
69,5±1,2
35,5±1,4аб
IV
Плацебо
До лечения
После лечения
78,4±1,4
71,4±1,7
77,7±1,9
78,1±1,8
79,1±1,4
82,8±1,9
84,1±1,6
85,5±1,5
Примечание:ар<0,05 в
сравнении с группой до лечения, бр<0,05 – с IV
группой.
При монотерапии бемитилом на 129% увеличивался уровень работоспособности, оцениваемый по простой зрительной моторной реакции, а фоне действия пиразидола – на 107% (р<0,05). Прием бемитила в сочетании с пиразидолом достоверно увеличивал работоспособность на 211%.
Изучение влияния бемитила, пиразидола и их сочетания на процессы перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы пациентов с посттравматической церебрастенией показало, что к окончанию курсового приема препаратов в крови снижается содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида. Достоверно повышалась активность супероксиддисмутазы и стабилизировалось содержание восстановленного глутатиона.
Монотерапия бемитилом и пиразидолом сопровождалась снижением в крови пациентов продуктов перекисного окисления липидов в равной степени (табл. 3).
Таблица 3
Влияние бемитила, пиразидола и их
сочетания на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы
крови у пациентов с посттравматической церебрастенией (M±m, n= 15)
Группы
пациентов
Препарат
Показатели
Показатели
до лечения
Показатели
после лечения
I
Бемитил
Диены, моль/л
МДА, мкмоль/л
СОД, А/мг белка
Глутатион, ммоль/л
24,14 ± 0,22
6,41 ± 0,19
0,43 ± 0,11
0,72 ± 0,05
17,11 ± 0,14 аб
4,71 ±
0,08аб
0,85±
0,14 аб
1,77 ± 0,07 аб
II
Пиразидол
Диены, моль/л
МДА, мкмоль/л
СОД, А/мг белка
Глутатион, ммоль/л
26,11 ± 0,15
6,26 ± 0,22
0,54 ± 0,15
0,69 ± 0,07
19,87 ± 0,19 аб
4,96 ±
0,07 аб
0,73±
0,14 аб
1,57 ± 0,05 аб
III
Пиразидол
+ бемитил
Диены, моль/л
МДА, мкмоль/л
СОД, А/мг белка
Глутатион, ммоль/л
27,14 ± 0,17
6,42 ± 0,18
0,51 ± 0,12
0,66 ± 0,05
15,26 ± 0,15 аб
3,91 ±
0,07 аб
1,02±
0,13 аб
2,00 ± 0,08 аб
IV
Плацебо
Диены, моль/л
МДА, мкмоль/л
СОД, А/мг белка
Глутатион, ммоль/л
26,78 ± 0,15
6,35 ± 0,19
0,96 ± 0,16
0,74 ± 0,08
24,81 ± 0,13
6,01 ± 0,14
0,78 ± 0,15
0,82 ± 0,07
V
Здоровые (норма)
Диены, моль/л
МДА, мкмоль/л
СОД, А/мг белка
Глутатион, ммоль/л
15,12 ± 0,14
3,5 ±
0,05
1,15±
0,12
2,15 ± 0,07
Примечание:ар<0,05 в
сравнении с группой до лечения, бр<0,05 – с IV
группой.
На фоне действия бемитила содержание в крови пациентов диеновых конъюгатов достоверно снижалось на 29%, малонового диальдегида на 27%, на фоне пиразидола – на 24% и 21% соответственно. Монотерапия бемитилом и пиразидолом приводила к увеличению содержания в крови восстановленного глутатиона в среднем на 130% (р<0,05). На фоне действия бемитила активность супероксиддисмутазы в крови пациентов увеличивалась в два раза, а при приеме пиразидола на 36% (р<0,05). Следует отметить, что при монотерапии наибольшая эффективность бемитила предупреждать интенсификацию свободнорадикальных процессов при посттравматической церебрастении, очевидно, обусловлена его самостоятельной, не опосредованными энергостабилизирующими свойствами и антиоксидантной активностью [4]. Важным фактом является способность бемитила поддерживать высокую активность глутатионовой системы. Вследствие структурного сходства производных бемитила с пуриновыми основаниями нуклеиновых кислот его позитивное модулирующее действие на естественно протекающие процессы протеинсинтеза, усиления синтеза антиоксидантных ферментов в органах в целом приводит к восстановлению биохимического гомеостаза.
При сочетании бемитила с пиразидолом антиоксидантный эффект был более выражен. По окончании курсового приема бемитила с пиразидолом в крови пациентов содержание продуктов перекисного окисления липидов снижалось на 44% (р<0,05). Содержание восстановленного глутатиона на фоне приема бемитила в сочетании с пиразидолом возрастало в три раза, активность супероксиддисмутазы увеличивалась в два раза (р<0,05). Следует отметить, что к окончанию комбинированной терапии изучаемые показатели в крови пациентов достоверно не отличалось от значений нормы. В группе пациентов, принимавших плацебо, динамики процессов перекисного окисления липидов и активности антиоксидантных систем в крови не выявлено.
Таким образом, при сочетании бемитила с пиразидолом терапевтическая эффективность возрастает, что обусловлено аддитивным взаимодействием препаратов. При коррекции астено-невротического состояния у пациентов с последствиями травмы мозга целесообразно применение в качестве противоастенических средств бемитила (250 мг 2 раза в сутки) в комбинации с пиразидолом (25 мг 2 раза в сутки) курсом 15 дней.
ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков В.С., Шустов Е.Б., Горанчук В.В. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях. – СПб.: Наука, 1998.
2. Загрядский В.П., Сулимо-Самуйло З.К. Методы исследования в физиологии труда. – Л.: ВМедА, 1991.
3. Зарубина И.В., Курицына Н.А., Шабанов П.Д. Церебропротекторные эффекты комбинированного применения пиразидола и бемитила при черепно-мозговой травме // Бюл. эксперим. биол. и мед. – 2004. – Т. 137, № 7. – С. 68 – 72.
4. Зарубина И.В., Миронова О.П. Антиоксидантная защита головного мозга при острой гипоксии бемитилом // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2002. – Т. 131, № 2. – С.165 - 167.
5. Люшер М. Цвет вашего характера. Пер. с англ. – М.: Вече, Персей, АСТ, 1996.
6. Одинак М.М., Корнилов Н.В., Грицанов А.И. и др. Невропатология контузионно-коммоционных повреждений мирного и военного времени. – СПб., 2000.
7. Прагина Л.Л., Тушмалова Н.А., Иноземцева А.Н. и др. Влияние бемитила на условнорефлекторную память крыс в норме и при стрессорных воздействиях // Эксперим. и клин. фармакология. – 1999. – Т. 62, № 4. – С. 9 – 10.
8. Смулевич А.Б., Глушков Р.Г., Андреева Н.И. Пиразидол в клинической практике // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. – 2003. – Т.103, № 7. – С. 67 – 69.
9. Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н.Ореховича. – М., 1977.
10. Шерман М.А., Шутов А.А. Динамика психовегетативных расстройств у лиц с последствиями легкой боевой черепно-мозговой травмы // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. – 2003. – Т.103, № 1. – С. 17-20.
11. Lüscher M. Die Lüscher Farben zur Persönlichkeitsbeurteilung und Konfliktlösung. – München: Der Mosaik Verlag GmbH, 1989.
Fatal error: require_once() [function.require]: Failed opening required '/home/users/z/zverkoff/domains/tele-conf.ru/templates/css/llm.php' (include_path='.:/usr/local/zend-5.2/share/pear') in /home/users/z/zverkoff/domains/tele-conf.ru/templates/bioinformatix/index.php on line 99