ВЛИЯНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ НА ТЯЖЕСТЬ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ
Автор Снытко Е.В., Коновалов В.Н.
14.07.2009 г.
Красноярская государственная медицинская академия
Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Естествознание и гуманизм» (2006 год, Том 3, выпуск 2), под редакцией проф., д.б.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника
Острый панкреатит был и остается одной из острых и до сих пор не решенных проблем ургентной хирургии. На фоне увеличения количества больных данной пато-логией, прослеживается тенденция к увеличению числа деструктивных форм. Несмотря на совершенствование методов лечения [1], высокими остаются цифры леталь-ности. Причинами этих явлений является преобладание на сегодняшний день первично-ацинарных форм данной патологии, в том числе обусловленных приемом алко-голя. Кроме того, существующие на сегодняшний день прогностические схемы для определения тяжести острого панкреатита далеки от совершенства. Ни одна из них не позволяет прогнозировать риск возникновения, характер течения и исход острого панкреатита. Учитывая современные достижения в области молекулярной медици-ны, перспективным является изучение генетических механизмов, вовлеченных в патогенез острого панкреатита, в том числе, ответственных за метаболизм алкоголя, создание прогностической системы, соответствующей принципам современной предиктивной медицины [2] позволило бы существенно снизить летальность при остром панкреатите и улучшить результаты лечения.
По данным современной литературы [3] основными генам, вовлеченными в патогенез острого панкреатита являются: ген катионного трипсиногена (PRSS1), ген панкреатического ингибитора трипсина (SPINK1) и ген трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR), а также гены ферментов глутатион-трансфераз GSTM1 и GSTT1, осуществляют биотрансформацию ксенобиотиков, в том числе этанола, во второй фазе детоксикации.
Целью исследования было изучения влияния генетических факторов на риск развития и характер течения острого панкреатита алкогольной этиологии.
Были обследованы 118 жителей г. Красноярска и Красноярского края, в период с 2003 по 2005 годы. В группу сравнения вошли 69 здоровых донора, являющиеся жи-телями Красноярска и его регионов. Исследуемую группу представляли 49 больных острым алкогольным панкреатитом (ОАП).
В результате проведенного исследования оказалось, что частота гомозиготных делеционных вариантов генов в популяции жителей Красноярского края составила 29,7% для GSTM1 и 16,9% - для GSТТ1 (Таблица №1).
Таблица №1
Ген
Характеристика группы
Частота аллелей
(%)
Частота генотипов
(%)
+
0
+/+
+/0
0/0
GSTM1
Здоровые доноры
54,9
45,1
30,1
49,6
20,3
Больные острым
алкогольным панкреатитом
28,45
71,55
7,9
41,1
51
Примечания: «+» - обычный (нормальный) аллель гена; «0» - делеционный («нулевой») аллель гена
При этом в исследуемой группе гомозиготный делеционный вариант гена GSTM1 был выявлен у 51% больных острым алкогольным панкреатитом, в то время как в группе сравнения нулевой генотип GSTM1 был зафиксирован лишь у 20,3% обследованных. Учитывая, что фермент с этого гена экспрессируется в панкреатической паренхиме и непосредственно принимает участие в обезвреживании экзогенных токсинов, то его отсутствие может приводить к деструкции ткани железы, особенно в условиях патологических эффектов воздействия этанола и промежуточных токсических продуктов его метаболизма.
При исследовании распределения частот полиморфного варианта гена GSTТ1 и генотипа GSТТ1 0/0 среди здоровых лиц и больных острым алкогольным панкреати-том достоверных различий получено не было, что свидетельствует об отсутствии взаимосвязи генотипа «нулевого» аллеля GSТТ1 с риском развития панкреатита. Воз-можно, это связано с тем, что фермент этого класса экспрессируется в эритроцитах и печени, а не непосредственно в ткани поджелудочной железы и оказывает лишь косвенное влияние на механизм биотрансформации ксенобиотиков. (Таблица №2)
В группе больных ОАП у двух пациентов была зафиксирована мутация R122H гена катионного трипсиногена в гетерозиготном состоянии, что составило 4,08%. У двух других – мутация ΔF508 гена регуляторного белка муковисцидоза также в гетерозиготном состоянии (4,08%). В группе сравнения ни одного случая мутаций не было выявлено. Кроме того, ни в одной из групп не были зафиксированы мутации гена ингибитора трипсина.
При сравнительной оценке тяжести состояния в группе больных острым алкогольным панкреатитом установлено, что из 49 пациентов, деструктивные формы заболе-вания развились у 12 пациентов, что составило 24,5%, отечная форма заболевания была зарегистрирована у 37 (75,5%) пациентов. При этом среди больных с деструк-тивными формами заболевания у 10 (83,3%) было выявлено тотальное поражение поджелудочной железы с обширным вовлечением в воспалительный процесс забрю-шинной клетчатки, у двух остальных пациентов имелось субтотальное (8,3%) и очаговое (8,3%) поражение органа
У 6 (50%) больных с деструктивным панкреатитом были выявлены «нулевые» генотипы GSTM1, а гомозиготный делеционный вариант гена GSTT1 верифицирован и у 5 (41,6%) пациентов. У двух больных с тотальным поражением поджелудочной железы было зафиксировано по одной мутации генов катионного трипсиногена и регулятора муковисцидоза, частота данных мутаций составила по 8,33%.
У 5 из 12 больных панкреонекрозом алкогольной этиологии обнаружены полиморфные варианты сразу двух генов – GSTT1 и GSTM1. Указанные больные отлича-лись наиболее тяжелым течением заболевания, с выраженной клиникой эндотоксикоза и обширным поражением ткани железы и забрюшинной клетчатки, 4 пациента (80%) погибли в течение первых 10 суток с момента госпитализации
Полученные результаты свидетельствуют о том, что роль «главного» гена предрасположенности в возникновении острого панкреатита алкогольной этиологии при-надлежит гену GSTM1. При выявлении его «нулевого» генотипа риск возникновения панкреатита составляет 51%, при этом риск тяжелого течения заболевания с раз-витием деструктивных форм составляет 50%. При наличии «нулевого» генотипа GSTT1 в 41,6% случаев предполагается тяжелое течение панкреатита. Особенно небла-гоприятно сочетание «нулевых» генотипов GSTM1 и GSTT1, прогноз летального исхода в этом случае 80%.
Определенное влияние на тяжесть течения острого алкогольного панкреатита оказывают мутации генов катионного трипсиногена (PRSS1) и трансмембранного регу-ляторного белка муковисцидоза (CFTR), но, учитывая меньший процент их ассоциации с развитием деструктивных форм по сравнению с мутациями генов биотранс-формации ксенобиотиков, их выявление является менее значимым.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Багненко, С.Ф. Протоколы диагностики и лечения острого панкреатита на разных стадиях заболевания / С.Ф. Багненко, А.Д. Толстой, В.Р. Гольцов // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моск. хирургов. – М., 2005. – С. 84-85.
2. Баранов А.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены “предрасположенности” (введение в предиктивную медицину).-СПб.: Интер-медика, 2000 - 271с.
3. Маркова Е.В., Зотова Н.В., Коноваленко А.Н., Черданцев Д.В., Титова Н.М. Генетика панкреатита (обзор) // Депонир. в ВИНИТИ, 10.12.2003, № 2157-В2003 .- 36с.
Fatal error: require_once() [function.require]: Failed opening required '/home/users/z/zverkoff/domains/tele-conf.ru/templates/css/llm.php' (include_path='.:/usr/local/zend-5.2/share/pear') in /home/users/z/zverkoff/domains/tele-conf.ru/templates/bioinformatix/index.php on line 99
