|
Эта статья опубликована сборнике научных трудов "Проблемы и перспективы современной науки" с материалами Четвертой Международной Телеконференции "Фундаментальные науки и практика" - Том 3 - №1. - Томск - 2011.
Резюме
В настоящем обзоре представлены сведения об ассоциации
мутаций митохондриального генома человека с такими социально
значимыми для развитых стран заболеваниями,
как сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертония и различные виды
кардиомиопатии. Приведенные в статье мутации классифицированы по кодирующим
областям генов, в которых они происходят, а также приведены краткие описания
исследований семейного анализа мутаций митохондриального генома, показывающих их
связь с конкретными патологиями.
Введение
В настоящее время хронические заболевания
невоспалительного генеза занимают лидирующие позиции в структуре
заболеваемости, инвалидизации и смертности населения развитых стран. Среди них
наиболее значимыми являются такие заболевания, как артериальная гипертония,
ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, сахарный диабет
2 типа. Как причина смертности, ишемическая болезнь сердца составляет около 13
% от общей смертности населения в мире (в некоторых развитых странах до 28%), а
артериальная гипертония и ее осложнения — инфаркты миокарда и инсульты – более
10 %. Сахарный диабет является одним из наиболее распространенных хронических
заболеваний. Число лиц, страдающих сахарным диабетом, растет из года в год, и,
по данным Международной диабетической федерации, в 2010 году в мире достигло
около 285 миллионов, что составляет 6,6 % от общего населения планеты.
Среди различных факторов риска данных заболеваний
важную роль играет генетическая предрасположенность, при этом роль в развитии
патологий могут играть изменения как в ядерном, так и в митохондриальном геноме
человека. Но если к настоящему моменту роль ядерного генома в развитии
рассматриваемых патологий в достаточной степени изучена, то связь мутаций
митохондриальной ДНК (мтДНК) с этими заболеваниями до сих пор раскрыта не
полностью.
Ассоциация
мутаций митохондриального генома с патологиями человека
Вследствие прохождения в митохондриях процессов
дыхания, что связано с повышенным количеством активных форм кислорода,
митохондриальный геном отличается выраженной нестабильностью, поэтому в нем
нередки мутации, возникающие в течение жизни индивида. В настоящее время
известно более 100 точечных мутаций и несколько сот структурных перестроек
мтДНК, ассоциированных с характерными нейромышечными и другими
митохондриальными синдромами – от летальных в неонатальном периоде жизни до
заболеваний с поздним началом. Наиболее значимыми среди них являются:
митохондриальные миопатии и энцефаломиопатии, обусловленные мутациями в генах
транспортных РНК; наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON),
характеризующаяся потерей зрения в раннем пубертатном периоде и отличающаяся
чрезвычайно широким спектром мутаций мтДНК; синдром MELAS (митохондриальная
миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсультоподобные состояния);
синдром MERRF (миоклоническая эпилепсия в сочетании с «рваными красными»
мышечными волокнами); синдром Барта, синдром Кирнса–Сейра. Кроме того, среди
различного типа кардиомиопатий, наследуемых по материнской линии, также
выявлены мутации в генах, кодирующих митохондральные тРНК.
Однако
список болезней, ассоциированных с дефектами мтДНК, отнюдь не ограничивается
этими «первичными» митохондриальными заболеваниями. Громадное количество
болезней включает в себя нарушения клеточного энергообмена в качестве
«вторичных» звеньев патогенеза. Среди них: синдром хронического утомления,
мигрени, гликогенозы, болезни соединительной ткани, сахарный диабет, рахит,
гипопаратиреоз и целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний. Гены, кодируемые
мтДНК, являются основными регуляторами процессов синтеза АТФ и апоптоза, таким
образом, они могут принимать непосредственное участие в поддержании липидного и
углеводного гомеостазов клетки [1, 2].
Митохондриальный
геном человека представляет собой небольшую – 16569 пар нуклеотидов – кольцевую
двухцепочечную молекулу ДНК и кодирует 13 субъединиц комплексов дыхательной цепи:
цитохрома b, АТФазы, цитохром-С-оксидазы, NADH-дегидрогеназы, а
также гены двух рибосомальных и 22 транспортных РНК [3].
В митохондрии присутствует несколько копий мтДНК, а в
клетке их несколько сотен или тысяч. При оплодотворении из сперматозоида в
цитоплазму яйцеклетки проникает лишь несколько копий мтДНК, вклад которых в
следующее поколение блокируется на молекулярном уровне, поэтому
митохондриальный геном наследуется строго по материнской линии. Следовательно,
женщина, имеющая заболевание, связанное с мутацией мтДНК, передаёт его всем
своим детям, а больной мужчина - нет. У большинства пациентов имеется смесь мутантных
и нормальных мтДНК, то есть обнаруживается гетероплазмия. Соотношение мутантных
и нормальных мтДНК (процент гетероплазмии) может значительно варьировать между
тканями, с высоким уровнем в постмитотических тканях, таких как мышцы и
В-клетки, и очень низким уровнем в быстро делящихся тканях, таких, как кровь.
Несмотря
на компактное расположение экспрессируемых последовательностей и малое
количество интронных структур, митохондриальный геном отличается выраженной
нестабильностью – скорость эволюции митохондриальной ДНК превышает таковую для
ядерной ДНК в 10-20 раз. Высокий уровень мутагенеза мтДНК объясняется отсутствием
эффективных систем репарации, измененным генетическим кодом (замены в третьем
положении кодонов не приводят к изменению полиаминокислотной последовательности
белка), и протекающими в митохондрии окислительно-восстановительными
процессами. В большинстве случаев вариабельность митохондриальной ДНК
обусловлена точечными заменами оснований - транзициями и трансверсиями, реже -
делециями и инсерциями различной длины.
Митохондриальные мутации при хронических
заболеваниях невоспалительного генеза
Исследования
последних лет показывают, что мутации митохондриального генома ассоциированы с
такими хроническими заболеваниями невоспалительного генеза, как сахарный диабет
2 типа, артериальная гипертония, и различные виды кардиомиопатии.
Сахарный диабет 2 типа – это нарушение
общего обмена веществ со сложной этиологией, характеризующееся нарушением взаимодействия
инсулина с клетками тканей организма (инсулинорезистентность) как следствием
изменения структуры или уменьшения количества специфических рецепторов для инсулина,
изменения структуры самого инсулина или нарушения внутриклеточных механизмов
передачи сигнала от рецепторов к органеллам клетки. Сахарный диабет
является мощным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. На сегодняшний
день ситуация такова, что большинство смертей от сахарного диабета обусловлено
не отсутствием должного контроля над заболеванием, а сосудистыми патологиями,
часто развивающимися как следствие диабета.
Один из предлагаемых генетических факторов
сахарного диабета 2 типа – это мутации митохондриального генома, так как
митохондрии играют важную роль в глюкозо-индуцированной секреции инсулина в
бета-клетки поджелудочной железы. Материнское наследование в ряде случаев
сахарного диабета типа 2 позволяет предположить, что именно дефекты мтДНК могут
являться причиной заболевания. Многие виды мутаций и делеций в митохондриальной
ДНК связаны с развитием сахарного диабета. Известно, что tRNALeu(UUR)
и смежная с ней область субъединицы 1 NADH-дегидрогеназы (ND1) в рамках
митохондриального генома связаны с высоким риском диабета [6, 11].
Данные по ассоциации митохондриальных
мутаций с развитием сахарного диабета 2 типа представлены в таблице 1.
Артериальная гипертония - это заболевание,
характеризующееся стойким, хроническим повышением систолического (более 140 мм рт. ст.)
и диастолического (более 90 мм рт. ст.) артериального давления.
У больных артериальной гипертонией развиваются коронарная болезнь сердца,
инсульт мозга, уменьшается продолжительность жизни. Артериальная гипертония
является одним из основных факторов смертности от основных сердечно-сосудистых
заболеваний, доля которых в структуре общей смертности составляет 20-50%.
Причинами летального исхода артериальной гипертонии чаще всего являются
ишемическая болезнь сердца с последующими инфарктом миокарда, хронической
сердечной недостаточностью, инсультом головного мозга, прогрессирующей почечной
недостаточностью.
Выделяют эссенциальную (первичную) артериальную гипертонию,
на ее долю приходится около 75% заболевания, а также симптоматическую
артериальную гипертонию (вторичную), которая возникает при заболеваниях почек,
эндокринных и других заболеваниях. Эссенциальная артериальная гипертония – это
наиболее часто встречающийся вид гипертонии. Он составляет до 95% всех видов
артериальной гипертонии. Причины эссенциальной гипертонии многообразны, то есть
на ее возникновение влияют многие факторы. Вторичная артериальная гипертония
составляет всего 5% от всех случаев гипертонии. Причиной вторичной гипертонии
обычно служит конкретная патология того или иного органа (сердца, почек,
щитовидной железы и других).
В развитии эссенциальной артериальной гипертонии одним
из основных факторов является генетический. В настоящее время ученые исследуют
генетические факторы, которые поражают ренин-ангиотензиновую систему,
занимающую центральное место в регуляции солевого и жидкостного гомеостаза и
поддержании сосудистого тонуса. Стимуляция или ингибирование этой системы,
соответственно, повышает или понижает кровяное давление. В частности,
исследования гена ангиотензиногена показали взаимосвязь его полиморфизмов M235T
и T174M с развитием артериальной гипертонии [4].
Мутации гена BMPR2
(bone morphogenetic protein receptor, type 2) были
обнаружены у больных с семейными и спорадическими формами идиопатической легочной
артериальной гипертонии (ИЛАГ). BMPR2 ген принадлежит к группе рецепторных
белков трансформирующего фактора роста-β, которая является большой группой
различных белков, которые регулируют нормальный рост клеток. По-видимому, при
мутации этого гена или выходе его из строя сосудистые клетки в малой легочной
артерии могут нерегулируемо расти и блокировать кровеносные сосуды [5].
Изучение генетического фенотипа больных артериальной
гипертонии позволило по-новому понять многие стороны этиологии и патогенеза развития
данного заболевания. У некоторых больных артериальной гипертонией могут
диагностироваться различные гены, проявляющиеся под влиянием экзогенных
факторов, например нервных и физических перегрузок, стресса, во время
беременности, вызывая нефропатию и артериальную гипертонию, и многих других.
Нарушение тканевой чувствительности к инсулину является также одним из
генетических факторов, предрасполагающих к артериальной гипертонии. Наследственная
предрасположенность в семьях больных артериальной гипертонией с помощью
современных методов обследования диагностируется у части родственников, но,
по-видимому, артериальная гипертония, являясь мультифакториальным заболеванием,
будет иметь различные типы наследования, в зависимости от нозологической
принадлежности.
В таблице 1 также представлены сведения об ассоциации
мутаций митохондриального генома с развитием артериальной гипертонии.
Кардиомиопатии — это первичные невоспалительные
поражения миокарда невыясненной этиологии (идиопатические), не связанные с
клапанными пороками или внутрисердечными шунтами, артериальной или легочной
гипертонией, ишемической болезнью сердца или системными заболеваниями (коллагенозы,
амилоидоз, гемохроматоз и др.). Основные формы кардиомиопатии: гипертрофическая
(обструктивная и необструктивная), застойная (дилатационная) и рестриктивная
(встречается редко).
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — это
увеличение размеров сердца вследствие диффузной гипертрофии стенок левого
желудочка, реже только верхушки сердца. Частота ГКМП составляет 0,2%. Болеют
чаще молодые люди. Заболевание неуклонно прогрессирует. При ГКМП существует
самая большая угроза внезапной смерти. Смертность при этом заболевании 2-4%.
Доказана наследственная природа ГКМП. Это так называемая «семейная
гипертрофическая кардиомиопатия».
Застойная (дилатационная) кардиомиопатия (ДКМП) — это
резкое расширение всех камер сердца в сочетании с незначительной их
гипертрофией и неуклонно прогрессирующей, рефракторной к терапии сердечной
недостаточностью, развитием тромбозов и тромбоэмболии. ДКМП составляют 9% от
всех случаев сердечной недостаточности. Частота заболеваний ДКМП от 3 до 10
случаев на 100 000 человек. Причины возникновения этого вида кардиомиопатий до
конца не изучены. Считается возможной наследственная природа болезни, так как
нередко встречается несколько случаев заболевания у близких родственников.
Матерински наследуемые кардиомиопатии обусловлены
мутациями в митохондриальной ДНК. В таблице 1 приведены описания исследований
роли мутаций митохондриального генома в развитии различных видов
кардиомиопатии.
Таблица 1. Описание исследований мутаций
митохондриального генома, ассоциированных с развитием сахарного диабета 2 типа,
артериальной гипертензии, и различных видов кардиомиопатии.
|
Мутация
(регион)
|
Описание
исследования
|
|
3316G→A
3394T→C
3426A→G
(ND1)
|
Мутация 3316G→A меняет
неполярный аланин на полярный треонин (GCC→АКК), 3394T→C преобразует тирозин
в гистидин (ТАТ→CAT). 3426A→G – это мутация, кодирующая валин, наличие
которой изменяет конфигурацию мтДНК, и уменьшает выход АТФ путем
ингибирования транскрипции и трансляции. Данные мутации расположены в области
ND1. Продуктом гена ND1 является белковая субъединица 1 NADH-дегидрогеназы,
которая может оказывать влияние на ферментативную активность дыхательного
комплекса, что, в свою очередь, может привести к нарушению окислительного
фосфорилирования в системе митохондрий. Это может уменьшить возможность
секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы, и внести вклад в
патогенез сахарного диабета [6].
|
|
3421A→G
(ND1)
|
Мутация была обнаружена в семье с наследованием
сахарного диабета 2 типа по материнской линии, но не присутствовала ни у 1350
не связанных друг с другом больных, ни у 50 не страдающих диабетом людей. Было
обнаружено, что у всех членов семьи с диабетом болезнь начиналась в период
35-42 лет, и сопровождалась глухотой различной степени [7].
|
|
3243A→G
(tRNA-Leu)
|
Замена A на G в позиции A3243G в tRNALeu(UUR)
гена является наиболее часто встречающимся дефектом, связанным с сахарным диабетом.
Эта мутация была впервые описана в связи с нервно-мышечным метаболическим
синдромом MELAS (митохондриальная миопатия, лактатацидоз,
энцефалопатия и инсультоподобные эпизоды), в которых диабет является общим признаком, а недавно была
признана в качестве причины диабетического подтипа матерински унаследованного
диабета и глухоты (MIDD) [8]. По другим данным, эта мутация является соматической и ее
причиной является окислительный стресс. Поскольку диабет может привести к
окислительному стрессу, можно предполагать, что накопление соматических
мутаций A3243G в митохондриальной ДНК может быть ускорено диабетом [9].
|
|
14577T→C
(ND6)
|
Проведено
исследование 69-летней женщины с сахарным диабетом типа 2 из семьи с 16-ю
больными сахарным диабетом с типичным наследованием по материнской линии. У
пробанда не обнаружено никаких серьезных делеций в митохондриальной ДНК. По
сравнению с цибридными клетками контроля, в цибридных клетках пробанда были
обнаружены 6 замен нуклеотидов. Среди них 14577T→C,
со степенью гетероплазмии 98,9%, является новым миссенс-замещением в гене
дегидрогеназы NADH 6. Мутация 14577T→C,
вероятно, является основной патогенной мутацией для диабета типа 2 в этой
семье [10].
|
|
3200T→C
(16S rRNA)
|
Для исследования были привлечены в общей сложности
277 больных сахарным диабетом 2 типа и 241 здоровых лиц. Были исследованы четыре
гомоплазмические нуклеотидные замены, 3200T→C, 3206C→T, 3290T→C и 3316G→А.
Только мутация 3200T→C присутствовала у диабетиков и отсутствовала у здоровых
людей. Между тремя другими вариантами мутаций и диабетом 2 типа не было выявлено
статистически значимых связей [11].
|
|
8296A→G
(tRNA-Lys)
|
Проведен анализ 1216 пациентов с сахарным диабетом,
44 пациента с нейросенсорной глухотой и контрольная группа из 300 человек, не
страдающих диабетом. Мутация была выявлена у 11 (0,90%) неродственных
диабетиков, 1 (2,3%) больного с глухотой и отсутствовала в контрольной группе.
Семь из этих 12 испытуемых унаследовали заболевание по материнской линии.
Глухота была замечена в 7 из 12 пробандов. В родословных четырех семей сахарный
диабет наследовался по материнской линии на протяжении двух или трех
поколений. Эта мутация может объяснить не более, чем 1% причин сахарного
диабета [12].
|
|
3264T→C
(tRNA-Leu)
|
Мутация обнаружена у пробанда, больного сахарным диабетом
(0,5% мутантной ДНК в лейкоцитах и 30% в мышцах), но не обнаружена среди выборки
из 201 здоровых людей. Гетероплазмия мутации, материнское наследование сахарного
диабета и симптомы, связанные с митохондриальной дисфункцией говорят о
патогенности данной мутации [13].
|
|
4295A→G
(tRNA-Ile)
|
Проанализированы
клинические, генетические и молекулярные характеристики китайской семьи,
включающей 3 поколения, с матерински наследуемой гипертонией. У всех
родственников со стороны матери в этой семье гипертония проявлялась в различной
степени с возраста от 36 до 56 лет. Анализ последовательностей
митохондриальной ДНК в этой родословной показал наличие известной,
ассоциированной с гипертонией, мутации тРНК-Ile 4295A→G и 33 других
вариантов, принадлежащих к азиатской гаплогруппе D4j. Наличие мутации 4295A→G
в нескольких генетически не связанных семьях, страдающих сердечно-сосудистыми
заболеваниями, и при этом отсутствие ее у 242 пациентов контроля, убедительно
свидетельствует о том, что эта мутация ассоциирована с патогенезом сердечно-сосудистых
заболеваний [14].
|
|
4401A→G
(tRNA-Gln и
tRNA-Met)
|
Были исследованы клинические, генетические и
молекулярные характеристики китайской семьи с матерински наследуемой
гипертонией. Три из семи родственников по материнской линии в этой семье,
имеющей четыре поколения, в различной степени были подвержены гипертонической
болезни, которая начинала развиваться в возрасте от 35 до 60 лет. Анализ
митохондриальной ДНК в этой родословной выявил новую гомоплазмическую мутацию
4401A→G. Эта мутация отсутствовала у 242 контрольных пациентов. Гомоплазмическая
форма, слабое биохимическое проявление, позднее начало, и неполная пенетрантность
артериальной гипертонии в этой семье позволяют предположить, что мутации 4401A→G
недостаточно для получения клинического фенотипа. Таким образом, другие
факторы, например, гены-модификаторы, влияние окружающей среды и личностные особенности,
также могут способствовать развитию гипертонии у людей, несущих эту мутацию.
Эти данные свидетельствуют о том, что митохондриальные дисфункции, вызванные
мутацией 4401A→G, участвуют в развитии артериальной гипертонии в этой
китайской родословной [15].
|
|
4435A→G
(tRNA-Met)
|
Проанализированы клинические, генетические и
молекулярные характеристики китайской семьи с матерински наследуемой гипертонией.
В этой семье родственники по материнской линии представлены людьми, в различной
степени подверженными артериальной гипертонии, начинающей проявляться в
возрасте от 44 до 55 лет. Анализ митохондриальной ДНК в этой родословной выявил
новую гомоплазмическую мутацию 4435A→G [16].
|
|
m.4322dupC
(tRNA-Ile)
|
Обнаружена новая гетероплазмическая мутация
митохондриальной ДНК (m.4322dupC) в гене тРНК, связанная с изолированной
дилатационной кардиомиопатией. Была произведена оценка гетероплазмии у
пробанда семьи с заболеванием и у здоровых контрольных субьектов. Все исследованные
члены семьи имели данную мутацию. Кроме того, на наличие мутации были
проверены 350 здоровых контрольных пациентов, среди которых не было обнаружено
никаких доказательств гетероплазмии [17].
|
|
4300A→G
(tRNA-Ile)
|
Целью исследования было описание клинических и
молекулярных особенностей большой семьи с матерински наследуемой
кардиомиопатией. Эхокардиография показала, в основном, симметричную
гипертрофическую кардиомиопатию у 10 членов семьи. Болезнь имела неблагоприятное
течение. Развитая сердечная недостаточность возникла у трех человек, которые
в итоге умерли; один человек перенес трансплантацию сердца. Электрокардиографические
или эхокардиографические признаки гипертрофии сердца при отсутствии серьезных
клинических жалоб были обнаружены у пяти человек. Мутация A4435G была обнаружена в крови всех обследованных пациентов.
Процент мутировавших мтДНК варьировал от 13% до 100% от общего числа геномов [18].
|
|
9997T→C
(tRNA-Gly)
|
В митохондриальном геноме
семьи, у членов которой проявлялась необструктивная кардиомиопатия, была
обнаружена замена Т на C в положении 9997 в гене, кодирующем tRNA(glycine). Эта
мутация наследовалась строго по материнской линии, при этом отсутствовала ее
передача от членов семьи мужского пола; она присутствовала только у членов
семьи с клиническими признаками заболевания; она не была обнаружена среди
контрольных пациентов различных этнических групп. Степень гетероплазмии мтДНК
коррелировала с тяжестью симптомов. У брата пробанда (пробанд умер в возрасте
8,5 лет от гипертрофической кардиомиопатии) уровень гетероплазмии по данной
мутации в тканях сердечной мышцы составлял около 88 %, у сестры пробанда – 72
%, у его матери – 82 %, у бабушки – 43 % [19].
|
|
3303С→T
(tRNA-Leu)
|
У семи членов семьи с кардиомиопатией и миопатией
была обнаружена новая мутация, замена С на T в позиции
3303 мтДНК. Пробанд, двое его братьев и сестер имели фатальную инфантильную
кардиомиопатию, в то время как у трех родственников по материнской линии болезнь
проявлялась в более позднем возрасте, как внезапная остановка сердца или как
митохондриальная миопатия с кардиомиопатией. Мутация была гомоплазмической во
всех тканях (в том числе крови) у пробанда и ее брата, но гетероплазмической
в крови пяти малосимптомных или бессимптомных родственников по материнской линии.
Ни один из 70 контрольных пациентов не был носителем мутации. Данные этого
исследования показывают, что эта мутация является генетической причиной болезни
в этой семье, и подтверждают, что тРНК-Leu(UUR) является «горячей точкой» для мутаций в
митохондриальной ДНК [20].
|
|
3260A→G
(tRNA-Leu)
|
Обнаружено, что гетероплазмическая точечная мутация 3260A→G
митохондриальной ДНК связана с матерински наследуемой миопатией и
кардиомиопатией [21, 22].
|
Заключение.
В патологии человека показана ассоциация ряда
различных заболеваний с некоторыми мутациями митохондриального генома, как
врождёнными, так и накопленными в течение онтогенеза. Анализ случаев семейного
наследования патологических признаков по материнской линии показывает, что
среди заболеваний, ассоциированных с мутациями мтДНК, присутствуют такие
социально значимые патологии, как артериальная гипертония, сахарный диабет 2
типа и различные виды кардиомиопатии. При этом фенотипические проявления дефектов
митохондриального генома зависят не только от наличия или отсутствия мутации, а
также от количественного соотношения мутантной и нормальной мтДНК в клетках
(процента гетероплазмии).
Представленная информация может быть полезна как для
клиницистов, так и для научных работников, планирующих исследования в области
хронических заболеваний невоспалительного генеза.
Работа проводилась при финансовой поддержке
Министерства образования и науки РФ.
Список
литературы:
1. Сухоруков В.С. Энерготропная терапия в современной педиатрии /В.С. Сухоруков,
С.О.Ключников.
// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии.- 2006. - 6. – 34 c.
2.
Iborra F. J. The
functional organization of mitochondrial genomes in human cells// F. J. Iborra,
H. Kimura, P. R. Cook. BMC Biol. – 2004. – Vol.2. – P. 9-689.
3.
Anderson S, Bankier AT, Barrel BG, DeBulin MHL,
Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH,
Smith AJH, Staden R, and Young IG (1981) Sequence and organization of the human
mitochondrial genome. Nature 290:457-465.
4.
Procopciuc LM, Pop D, Zdrenghea D, Jebeleanu G.
Genetic analysis of angiotensinogen gene polymorphisms (M235T and T174M) in
Romanian patients with essential arterial hypertension. Rom J Intern Med. 2005;
43(1-2): 61-71.
5.
Wong WP, Knowles JA, Morse JH. Comparative analysis of
BMPR2 gene and its mutations in idiopathic pulmonary arterial hypertension.
Chest. 2005 Dec;128(6 Suppl): 615S.
6.
Yu P, Yu DM, Liu DM, Wang K, Tang XZ. Relationship
between mutations of mitochondrial DNA ND1 gene and type 2 diabetes. Chin Med J
(Engl). 2004 Jul;117(7): 985-9.
7.
Chen FL, Liu Y, Song XY, Hu HY, Xu HB, Zhang XM, Shi
JH, Hu J, Shen Y, Lu B, Wang XC, Hu RM. A novel mitochondrial DNA missense
mutation at G3421A in a family with maternally inherited diabetes and deafness.
Mutat Res. 2006 Dec 1;602(1-2):26-33.
8.
Van Den Ouweland, J.M.W. Mutations in mitochondrial
tRNALeu(UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II
diabetes mellitus and deafness. Nat. Genet., 1992, 1: 368–371.
9.
Nomiyama T, Tanaka Y, Piao L, Hattori N, Uchino H,
Watada H, Kawamori R, Ohta S. Accumulation of somatic mutation in mitochondrial
DNA and atherosclerosis in diabetic patients. Ann N Y Acad Sci. 2004
Apr;1011:193-204.
10. Tawata M, Hayashi
JI, Isobe K, Ohkubo E, Ohtaka M, Chen J, Aida K, Onaya T. A new mitochondrial
DNA mutation at 14577 T/C is probably a major pathogenic mutation for
maternally inherited type 2 diabetes. Diabetes, 2000 Jul; 49(7):1269-72.
11. Yang T, Lam CW,
Tsang MW, Tong SF, Kam GY, Chan LY, Poon PM, Wu X, Pang CP. Novel mitochondrial
16S rRNA mutation, 3200T-->C, associated with adult-onset type 2 diabetes.
Chin Med J (Engl). 2002 May;115(5):753-8.
12. Kameoka K, Isotani H, Tanaka K, Azukari K,
Fujimura Y, Shiota Y, Sasaki E, Majima M, Furukawa K, Haginomori S, Kitaoka H,
Ohsawa N. Novel mitochondrial DNA mutation in tRNA(Lys) (8296A-->G)
associated with diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 1998 Apr 17;245(2):523-7.
13. Suzuki Y, Suzuki S,
Hinokio Y, Chiba M, Atsumi Y, Hosokawa K, Shimada A, Asahina T, Matsuoka K.
Diabetes associated with a novel 3264 mitochondrial tRNA(Leu)(UUR) mutation.
Diabetes Care. 1997 Jul;20(7):1138-40.
14. Li Z, Liu Y, Yang
L, Wang S, Guan MX. Maternally inherited hypertension is associated with the
mitochondrial tRNA(Ile) A4295G mutation in a Chinese family. Biochem Biophys
Res Commun. 2008 Mar 21;367(4):906-11. Epub 2008 Jan 3.
15. Ronghua Li, Yuqi
Liu, Zongbin Li, Li Yang, Shiwen Wang, Min-Xin Guan. Failures in Mitochondrial tRNAMet and tRNAGln
Metabolism Caused by the Novel 4401A>G Mutation Are Involved in Essential
Hypertension in a Han Chinese Family. Hypertension, 2009; 54-329.
16. Yuqi Liu, Ronghua
Li, Zongbin Li, Xin-Jian Wang, Li Yang, Shiwen Wang and Min-Xin Guan. Mitochondrial Transfer RNAMet 4435A>G
Mutation Is Associated With Maternally Inherited Hypertension in a Chinese
Pedigree. Hypertension 2009;53;1083-1090.
17. Mahjoub S, Sternberg D, Boussaada R, Filaut S,
Gmira F, Mechmech R, Jardel C, Arab SB. A novel mitochondrial DNA tRNAIle
(m.4322dupC) mutation associated with idiopathic dilated cardiomyopathy. Diagn
Mol Pathol. 2007 Dec; 16(4):238-42.
18. Casali C, d'Amati G, Bernucci P, DeBiase L,
Autore C, Santorelli FM, Coviello D, Gallo P. Maternally inherited
cardiomyopathy: clinical and molecular characterization of a large kindred
harboring the A4300G point mutation in mitochondrial deoxyribonucleic acid. J
Am Coll Cardiol. 1999 May; 33(6):1584-9.
19. Merante F., Tein I., Benson L., Robinson B.H.
Maternally inherited hypertrophic cardiomyopathy due to a novel T-to-C
transition at nucleotide 9997
in the mitochondrial tRNA-glycine gene. - Am.J.Hum.
Genet., 1994, v. 55, p. 437-446.
20. Silvestri G., Santorelli F.M., Shanske S.,
Whitley C.B., Schimmenti L.A., Smith S.A., DiMauro S. A new mtDNA mutation in the tRNA leu(UUR) gene is associated with
maternally inherited cardiomyopathy. - Hum.Mut., 1994, v. 3, p. 37-43.
21. Zeviani M., Gellera
C., Antozzi C., Rimoldi M., Morandi L., Villani F., Tiranti V., DiDonato S. Maternally inherited myopathy and
cardiomyopathy: association with mutation in mitochondrial DNA tRNA-leu(UUR). -
Lancet, 1991, v. 338, p. 143-147.
22. Mariotti C.,
Tiranti V., Carrara F., Dallapiccola B., DiDonato S., Zeviani M. Defective respiratory capacity and
mitochondrial protein synthesis in transformant cybrid harboring the
tRNA-leu(UUR) mutation associated with maternally inherited myopathy and
cardiomyopathy. - J.Clin.Invest., 1994, v. 93, p. 1102-1107.
|
