Резюме
Представлен обзор мутаций, ассоциированных с ишемической болезнью сердца и сопутствующими патологиями у человека. Данные мутации затрагивают в основном сердечно-сосудистую, мышечную и нервную системы и, как правило, характеризуются поздним возникновением клинических проявлений.
Проведена классификация мутаций по принадлежности к митохондриальному или ядерному геному, указаны ассоциированные с ними патологии.

Введение
В разных странах мира, в том числе и в России, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения занимают первое место среди причин смерти людей (приблизительно 600000 случаев ежегодно). Приблизительно в 50% случаев смерть наступает еще до госпитализации больного. Хотя дисбаланс между снабжением сердечной мышцы кислородом и ее потребностью нем, приводящий к ишемии, бывает обусловлен многими процессами, наиболее частой причиной ИБС является атеросклероз эпикардиальных коронарных артерий, обычно и называемый ишемической болезнью сердца. ИБС представляет собой полигенное многофакторное заболевание. Эпидемиологические исследования идентифицировали семь основных факторов риска ее развития: возраст, принадлежность к мужскому полу, семейная предрасположенность, курение, гипертензия, гиперхолестеринемия и сахарный диабет [1].

Ишемическая болезнь сердца
ИБС – хроническое заболевание, обусловленное недостаточностью кровоснабжения сердечной мышцы. Ишемия сердца развивается при несоответствии потребностей сердечной мышцы в кислороде и возможностями его доставки по патологически измененным сосудам сердца – коронарным артериям. В 97-98% случаев причиной этого является атеросклероз коронарных артерий. Их просвет сужается за счет бляшек на внутренних стенках артерий, которые всегда образуются при атеросклерозе. Когда сердце испытывает нагрузку, ему требуется больше кислорода, чем обычно. В этот момент возникает ишемия миокарда, которую человек ощущает как сжимающую, давящую боль за грудиной или слева от нее, иногда возникает аритмия. Если ишемия сердца продолжается более 20-30 минут, возникает грозное осложнение ИБС – инфаркт миокарда.
Ишемическая болезнь сердца чаще возникает у мужчин работоспособного возраста. Течение ее может быть различным, основные формы ИБС – это стенокардия, инфаркт миокарда и постинфарктный кардиосклероз (следствие перенесенного инфаркта). Как осложнение развивается сердечная недостаточность.
Большое значение в развитии ИБС имеют факторы риска, которые способствуют возникновению ИБС и создают угрозу ее дальнейшего развития. Условно факторы риска ИБС можно разделить на две большие группы: изменяемые и неизменяемые (внутренние и внешние) [4].
К изменяемым факторам риска ИБС относятся:
•    артериальная гипертензия [3, 4],
•    курение [3],
•    избыточная масса тела [3, 4],
•    нарушения углеводного обмена (в частности, сахарный диабет) [1, 3, 4],
•    гиподинамия [3, 4],
•    нерациональное питание [3],
•    гиперхолестеринемия и т.д.
Наиболее опасными с точки зрения возможного развития ИБС являются артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение и ожирение [1, 3, 4].
К неизменяемым факторам риска ИБС, относятся:
•    возраст (старше 50—60 лет) [3];
•    мужской пол [3];
•    отягощенная наследственность [3].
Помимо атеросклероза, причиной ишемической болезни сердца может быть образование тромбов в коронарных артериях, возникающее из-за повышенной вязкости крови. Особый вид стенокардии вызывается спазмом коронарных артерий, при этом тромбы в сосудах отсутствуют.
При различных патологиях, в том числе ИБС, ускоряется биологическое старение человека, происходит снижение тканевого потребления кислорода и интенсивности всех основных процессов обмена веществ. Заметно уменьшается окислительная активность митохондриальных мембран. Все это происходит на фоне накопления мутаций митохондриальной ДНК [4, 5].
Существует целый комплекс факторов, приводящих к относительно ускоренному накоплению мутаций митохондриальной ДНК (по сравнению с ядерным геномом):
•    репликация митохондриальной ДНК идет в 10 раз интенсивнее, чем ядерной, что повышает вероятность ее мутирования;
•    как следствие первого фактора, значительно увеличивается вероятность ошибок ферментов, обслуживающих митохондриальный геном (ДНК-полимераз и репараз);
•    возникает эффект «окислительного стресса», то есть повреждение незащищенного ядерными гистонами генома продуктами перекисного окисления (используя 90% клеточного кислорода, митохондрии являются лучшими кандидатами на окислительное повреждение собственного генома) [5, 6].
Наиболее серьёзным последствием ишемической болезни сердца является резкая, неожиданная остановка сердца. Остановка сердца обычно возникает у людей, у которых были прежде сердечные приступы, но это может произойти и как первый симптом болезни сердца. У большинства людей проявляются другие симптомы ИБС.
Бессимптомная ишемия – состояние, при котором нет видимых симптомов даже на ЭКГ или на других тестах, подтверждающих ишемию. Артерии могут быть заблокированы более чем на 50% без каких-либо проявлений заболевания [1, 3, 11, 14].
Ассоциация мутаций генома человека с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца
По литературным данным, в патологии человека показана ассоциация ИБС и различных заболеваний, сопутствующих или непосредственно влияющих на развитие ИБС, с некоторыми мутациями митохондриального и ядерного генома, как врождёнными, так и накопленными в течение онтогенеза (табл.1).

Как следует из таблицы 1, наибольшее количество мутаций, ассоциированных с ИБС, найдены в митохондриальном геноме человека.

Биологическое старение клетки и митохондриальные заболевания
Существует два основных подхода к проблеме биологического старения клетки. В соответствии с первым из них, разработанным Orgel в 60-ые годы, старение есть производное от накопления суммы всех повреждений на уровне ДНК-РНК-белка ("катастрофа ошибок"). Эти повреждения сами могут приводить к появлению новых нарушений в клетке, таким образом, запуская цепную реакцию общеклеточного разрушения.
Другой подход (Cutler, 70-ые годы) связывает продолжительность жизни с возможностью репарации ДНК - организмы с более совершенной системой репарации живут дольше. Митохондрии со своей слабой системой репарации могут представлять собой один из главных источников клеточной дисфункции. Эти предположения подкрепляются наблюдениями, в соответствии с которыми продолжительность жизни коррелирует с ультраструктурными изменениями в митохондриях мышц, с нарушением митохондриального дыхания, с повышением дефицита цитохромоксидазы и с увеличением процента делеций в митохондриальном геноме [5, 7].
При этом делеции начинают накапливаться уже с детства. Исследование одной из крупных делеций (т.н. "обширной делеции") показало ее значительное увеличение в течение жизни человека. Причем медленно обновляющиеся ткани (скелетная и сердечная мышцы, мозг), состоящие из более старых клеток, накапливают гораздо больше мутантной ДНК, чем быстро обновляющиеся клеточные популяции [5, 8].
В ряде работ было выявлено, что при нарушениях клеточного энергообмена у детей компенсаторное увеличение количества митохондрий с возрастом сказывается на клинических показателях. Так повышенные аномальные скопления митохондрий, определение которых используется в качестве теста на полисистемную митохондриальную недостаточность, мало выражены у детей первых 2-3 лет жизни, но с возрастом начинают постепенно нарастать. В семьях с разными формами наследственной митохондриальной недостаточности неоднократно выявляли большую выраженность скоплений митохондрий у старших сибсов, по сравнению с младшими. Неоднократно у матерей при отсутствии выраженной клинической симптоматики нарушений клеточного энергообмена обнаруживалось значительно больше скоплений митохондрий, чем у их детей, страдающих тяжелыми митохондриальными болезнями. То есть количественное нарастание числа митохондрий в организме компенсирует качественные нарушения клеточного энергообмена. Таким образом, при разработках методов лечения митохондриальных болезней наиболее успешными будут те, которые приведут к увеличению количества митохондрий в клетках организма, будут стимулировать их пролиферацию [5].
С возрастом значительно повышается чувствительность тканей к действию митохондриальных ингибиторов, что показано, например, в отношении некоторых отделов мозга. С другой стороны, процент мутаций митохондриальной ДНК при митохондриальной патологии значительно превышает таковой у здоровых людей сходного возраста. Так, в одной из работ было показано, что данные показатели у 19-летнего больного митохондриальной кардиомиопатией соответствуют 78-летнему возрасту [5, 9].
Повреждение ферментов в митохондриях при старении происходит не случайным образом - в первую очередь нарушается функция высокомолекулярных белков. Эффект окислительного стресса и связанная с ним полимеризация митохондриальных липидов также могут лежать в основе общих возрастных изменений и различных дегенеративных патологий - болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, ИБС, сахарного диабета и т.д. [7, 8, 10].
Наконец, на международном симпозиуме по митохондриальной патологии, состоявшемся в Венеции в 2001 году, было сообщено об открытии специфических точечных мутаций митохондриального генома, появляющихся в норме при старении. Эти мутации не обнаруживаются у лиц моложе 65 лет, но у более пожилых людей обнаруживаются с частотой более 50% в различных клетках организма [4].
Таким образом, все более обоснованной представляется гипотеза, поддерживаемая на протяжении уже нескольких десятилетий, что старение может представлять собой активный процесс, в котором ключевую роль играет изменяющаяся функциональная активность митохондрий [3].

Мутации митохондриального генома
Митохондрии относятся к автономным органеллам – в их матриксе содержится собственный геном. Митохондриальная ДНК (мтДНК) человека представляет собой кольцевую двухцепочечную молекулу, состоящую из 16569 пар нуклеотидов, которая содержит 37 генов: 22 гена транспортных РНК, 2 гена рибосомальных РНК и 13 субъединиц комплексов дыхательной цепи: цитохрома b, АТФазы, цитохром-С-оксидазы, NADH-дегидрогеназы. В каждой митохондрии содержится несколько копий ее генома, а в каждой клетке – несколько десятков или сотен митохондрий. Наследование мутаций в митохондриальном геноме носит особый характер. Если гены, заключенные в ядерной ДНК, дети получают поровну от обоих родителей, то митохондриальные гены передаются потомкам только от матери. Это связано с тем, что всю цитоплазму с содержащимися в ней митохондриями потомки получают вместе с яйцеклеткой, в то время как в сперматозоидах цитоплазма практически отсутствует. Митохондриальный геном отличается выраженной нестабильностью, поэтому в нем нередки соматические мутации, возникающие в течение жизни человека [6].
Поскольку митохондриальные мутации затрагивают множество систем органов, с митохондриальными мутациями была связана обширная группа системных болезней. Неврологические проявления митохондриальных болезней включают офтальмоплегию, потерю слуха, ретинопатию, миопатию, атаксию, слабоумие, и периферийную невропатию. Неневрологические системные проявления включают сердечные дефекты проводимости, кардиомиопатию, диабет и панкреатическую дисфункцию. Крупные делеции и точечные мутации в мтДНК были идентифицированы у пациентов с характерными окислительными дефектами фосфорилирования [3, 5, 7, 14].
Согласно данным литературы, в настоящий момент с ИБС ассоциируется 17 мутаций митохондриального генома, принадлежащих 6 генам транспортных РНК, гену субъединицы 12S рибосомальной РНК, генам второй и пятой субъединиц NADH дегидрогеназы (табл.1). Следует отметить, что мутации митохондриальных генов, ассоциированных с ИБС, найдены при таких заболеваниях, как инфаркт миокарда, несемейные формы дилатационной (ДКМП) и гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), MELAS, инсульт, митохондриальная миопатия, энцефалопатия, MIDD, сахарный диабет 2 типа, MERRF, кардиоэнцефаломиопатия и др.

Мутации ядерного генома
Согласно литературным данным, ИБС ассоциируется с шестью мутациями ядерного генома, принадлежащими генам ABCG1, MTHFR, PON1, 2, NOS3 и PLA2G7 (табл.1). Кроме ИБС, данные мутации вызывают такие заболевания, как ДКМП, ГКМП, кровоизлияние в мозг, вазоспастическую и микрососудистую стенокардию, инфаркт миокарда, гипергомоцистеинемию, сахарный диабет 2-го типа, гипертонию и тромбоз глубоких вен.

Заключение
Скрининг мутаций митохондриального и ядерного генома, ассоциированных с ИБС, является актуальным для ранней своевременной диагностики данного заболевания в целях предотвращения его грозных осложнений, опасных для здоровья и жизни людей.
Данная статья может быть полезна как для клиницистов, так и для медицинских генетиков, планирующих исследования в области кардиологии.

Работа проводилась при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ.
 
    Список литературы
1.    Неотложная медицинская помощь: Пер. с англ. // Под ред. Дж.Э. Тинтиналли, Р.Л. Кроума, Э. Руиза. - М.: Медицина, 2001.
2.    Jeong-Yu S, Clayton D. Regulation and function of the mitochondrial genome. // J Inherit Metab Dis 1996;19:443-51.
3.    Vibhuti N Singh: Coronary Heart Disease. // Medicine health, 2002
4.    «Терапия, снижающая уровень липидов, замедляет развитие атеросклероза сонных артерий», К. Сергеев // «Русский медицинский журнал», 1998, № 6, том 5, стр. 31-32.
5.    В.С.Сухоруков «Нарушения клеточной энергетики» // Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, 2002
6.    Kogelnik AM, Lott MT, Brown MD, Navathe SB, Wallace DC: MITOMAP: a human mitochondrial genome database: 1998 update. // Nucleic Acids Res 1998, 26:112-115
7.    Wong LJ, Liang MH, Kwon H, Park J, Bai RK, Tan DJ: Comprehensive scanning of the entire mitochondrial genome for mutations. // Clin Chem 2002, 48:1901-1912
8.    Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA. Deletions of mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathy. // Nature 1988;331: 717-9.
9.    Hodis H., Mack W., LaBree L., et al. Reduction in carotid arteriial wall thikness using lovastatin and dietary therapy: A randomized, controlled clinical trial. // An Intern Med, 1996; p. 124: 548-556.
10.    Sato W, Tanaka M, Ohno K, Yamamoto T, Takada G, Ozawa T:
Multiple populations of deleted mitochondrial DNA detected by a
novel gene amplification method. // Biochem Biophys Res Commun, Biochemical and Biophysical Research Communications Volume 162, Issue 2, 31 July 1989, Pages 664-672.
11.    Hodis H., Mack W., LaBree L., et al. Reduction in carotid arteriial wall thikness using lovastatin and dietary therapy: A randomized, controlled clinical trial. // An Intern Med, 1996; p. 124: 548-556.
12.    Turner LF, Kaddoura S, Harrington D, Cooper JM, Poole-Wilson PA, Schapira AH, Mitochondrial DNA in idiopathic cardiomyopathy. // European Heart Journal (1998) 19, 1725–1729
13.    Singh R, Ellard S, Hattersley A, Harries LW. Rapid and sensitive real-time polymerase chain reaction method for detection and quantification of 3243A>G mitochondrial point mutation. // J Mol Diagn. 2006 May; 8(2):225-30.
14.    Mehrazin M, Shanske S, Kaufmann P, Wei Y, Coku J, Engelstad K, Naini A, De Vivo DC, DiMauro S, Longitudinal changes of mtDNA A3243G mutation load and level of functioning in MELAS. // Am J Med Genet A. 2009 Feb 15;149A(4):584-7.
15.    Jaksch M, Ogilvie I, Yao J, Kortenhaus G, Bresser HG, Gerbitz KD, Shoubridge EA. Mutations in SCO2 are associated with a distinct form of hypertrophic cardiomyopathy and cytochrome c oxidase deficiency. // Hum Mol Genet. 2000 Mar 22;9(5):795-801.
16.    Jaksch M, Horvath R, Horn N, Auer DP, Macmillan C, Peters J, Gerbitz KD, Kraegeloh-Mann I, Muntau A, Karcagi V, Kalmanchey R, Lochmuller H, Shoubridge EA, Freisinger P. Homozygosity (E140K) in SCO2 causes delayed infantile onset of cardiomyopathy and neuropathy. // Neurology. 2001 Oct 23;57(8):1440-6.
17.    Lu J, Qian Y, Li Z, Yang A, Zhu Y, Li R, Yang L, Tang X, Chen B, Ding Y, Li Y, You J, Zheng J, Tao Z, Zhao F, Wang J, Sun D, Zhao J, Meng Y, Guan MX., Mitochondrial haplotypes may modulate the phenotypic manifestation of the deafness-associated 12S rRNA 1555A>G mutation // Mitochondrion. 2010 Jan;10(1):69-81. Epub 2009 Oct 8.
18.    Pohjoismäki JLO, Goffart S, Taylor RW, Turnbull DM, Suomalainen A, et al. (2010) Developmental and Pathological Changes in the Human Cardiac Muscle Mitochondrial DNA Organization, Replication and Copy Number. // PLoS ONE 5(5): e10426. doi:10.1371/journal.pone.0010426
19.    Rorbach J, Yusoff AA, Tuppen H, Abg-Kamaludin DP, Chrzanowska-Lightowlers ZM, Taylor RW, Turnbull DM, McFarland R,Lightowlers RN. Overexpression of human mitochondrial valyl tRNA synthetase can partially restore levels of cognate mt-tRNAVal carrying the pathogenic C25U mutation. // Nucleic Acids Res. 2008 May;36(9):3065-74. Epub 2008 Apr 8.
20.    Singh R, Ellard S, Hattersley A, Harries LW. Rapid and sensitive real-time polymerase chain reaction method for detection and quantification of 3243A>G mitochondrial point mutation. // J Mol Diagn. 2006 May; 8(2):225-30.
21.    Löwik MM, Hol FA, Steenbergen EJ, Wetzels JF, van den Heuvel LP. Mitochondrial tRNALeu(UUR) mutation in a patient with steroid-resistant nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis. // Nephrol Dial Transplant. 2005 Feb; 20(2):336-41.
22.    Nomiyama T, Tanaka Y, Piao L, Hattori N, Uchino H, Watada H, Kawamori R, Ohta S. Accumulation of somatic mutation in mitochondrial DNA and atherosclerosis in diabetic patients. // Ann N Y Acad Sci. 2004 Apr; 1011:193-204.
23.    Reardon W, Ross RJ, Sweeney MG, Luxon LM, Pembrey ME, Harding AE, Trembath RC. Diabetes mellitus associated with a pathogenic point mutation in mitochondrial DNA. // Lancet. 1992 Dec; 340(8832):1376-9.
24.    Wong LJ, Senadheera D. Direct detection of multiple point mutations in mitochondrial DNA. // Clin Chem. 1997 Oct; 43(10):1857-61.
25.    Jeppesen TD, Schwartz M, Hansen K, Danielsen ER, Wibrand F, Vissing J. Late onset of stroke-like episode associated with a 3256C-->T point mutation of mitochondrial DNA. // J Neurol Sci. 2003 Oct; 214(1-2):17-20.
26.    Connolly BS, Feigenbaum AS, Robinson BH, Dipchand AI, Simon DK, Tarnopolsky MA. MELAS syndrome, cardiomyopathy, rhabdomyolysis, and autism associated with the A3260G mitochondrial DNA mutation. // Biochem Biophys Res Commun. 2010 Nov 12;402(2):443-7. Epub 2010 Oct 20.
27.    Degoul F, Brulé H, Cepanec C, Helm M, Marsac C, Leroux J, Giegé R, Florentz C. Isoleucylation properties of native human mitochondrial tRNAIle and tRNAIle transcripts. Implications for cardiomyopathy-related point mutations (4269, 4317) in the tRNAIle gene. // Hum Mol Genet. 1998 Mar;7(3):347-54.
28.    Lu JJ, Lu HL. The research progress of the association of mitochondrial DNA mutation with cardiomyopathy. Fa Yi Xue Za Zhi. 2001 Nov;17(4):242-4, 248.
29.    Taylor RW, Giordano C, Davidson MM, d'Amati G, Bain H, Hayes CM, Leonard H, Barron MJ, Casali C, Santorelli FM, Hirano M,Lightowlers RN, DiMauro S, Turnbull DM.; A homoplasmic mitochondrial transfer ribonucleic acid mutation as a cause of maternally inherited hypertrophic cardiomyopathy. // J Am Coll Cardiol. 2003 May 21;41(10):1786-96.
30.    Arbustini E, Fasani R, Morbini P, Diegoli M, Grasso M, Dal Bello B, Marangoni E, Banfi P, Banchieri N, Bellini O, Comi G, Narula J, Campana C, Gavazzi A, Danesino C, Viganò M, , Coexistence of mitochondrial DNA and beta myosin heavy chain mutations in hypertrophic cardiomyopathy with late congestive heart failure. // Heart. 1998 Dec;80(6):548-58
31.    Tomari Y, Hino N, Nagaike T, Suzuki T, Ueda T. Decreased CCA-addition in human mitochondrial tRNAs bearing a pathogenic A4317G or A10044G mutation. // J Biol Chem. 2003 May; 278(19):16828-33.
32.    Kong QP, Bandelt HJ, Sun C, Yao YG, Salas A, Achilli A, Wang CY, Zhong L, Zhu CL, Wu SF, Torroni A, Zhang YP. Updating the East Asian mtDNA phylogeny: a prerequisite for the identification of pathogenic mutations. // Hum Mol Genet. 2006 Jul 1;15(13):2076-86. Epub 2006 May 19.
33.    Bornstein B, Mas JA, Patrono C, Fernández-Moreno MA, González-Vioque E, Campos Y, Carrozzo R, Martín MA, del Hoyo P, Santorelli FM, Arenas J, Garesse R., Comparative analysis of the pathogenic mechanisms associated with the G8363A and A8296G mutations in the mitochondrial tRNALys gene. // Biochem J. 2005 May 1; 387(Pt 3): 773–778
34.    Santorelli FM, Mak SC, El-Schahawi M, Casali C, Shanske S, Baram TZ, Madrid RE, DiMauro S, , Maternally inherited cardiomyopathy and hearing loss associated with a novel mutation in the mitochondrial tRNA(Lys) gene (G8363A). // Am J Hum Genet. 1996 May;58(5):933-9
35.    Raha S, Merante F, Shoubridge E, Myint AT, Tein I, Benson L, Johns T, Robinson BH. Repopulation of rho0 cells with mitochondria from a patient with a mitochondrial DNA point mutation in tRNA(Gly) results in respiratory chain dysfunction. // Hum Mutat. 1999;13(3):245-54.
36.    Mimaki M, Ikota A, Sato A, Komaki H, Akanuma J, Nonaka I, Goto Y. A double mutation (G11778A and G12192A) in mitochondrial DNA associated with Leber's hereditary optic neuropathy and cardiomyopathy. // J Hum Genet. 2003;48(1):47-50.
37.    Shin WS, Tanaka M, Suzuki J, Hemmi C, Toyo-oka T. A novel homoplasmic mutation in mtDNA with a single evolutionary origin as a risk factor for cardiomyopathy. // Am J Hum Genet. 2000 Dec;67(6):1617-20. Epub 2000 Oct 18.
38.    Grasso M, Diegoli M, Brega A, Campana C, Tavazzi L, Arbustini E, The mitochondrial DNA mutation T12297C affects a highly conserved nucleotide of tRNA(Leu(CUN)) and is associated with dilated cardiomyopathy. // Eur J Hum Genet. 2001 Apr;9(4):311-5.
39.    Fu K, Hartlen R, Johns T, Genge A, Karpati G, Shoubridge EA., A novel heteroplasmic tRNAleu(CUN) mtDNA point mutation in a sporadic patient with mitochondrial encephalomyopathy segregates rapidly in skeletal muscle and suggests an approach to therapy. // Hum Mol Genet. 1996 Nov;5(11):1835-40
40.    Chol M, Lebon S, Bénit P, Chretien D, de Lonlay P, Goldenberg A, Odent S, Hertz-Pannier L, Vincent-Delorme C, Cormier-Daire V, Rustin P, Rötig A, Munnich A., The mitochondrial DNA G13513A MELAS mutation in the NADH dehydrogenase 5 gene is a frequent cause of Leigh-like syndrome with isolated complex I deficiency. // J Med Genet. 2003 Mar;40(3):188-91.
41.    Shanske S, Coku J, Lu J, Ganesh J, Krishna S, Tanji K, Bonilla E, Naini AB, Hirano M, DiMauro S., The G13513A mutation in the ND5 gene of mitochondrial DNA as a common cause of MELAS or Leigh syndrome: evidence from 12 cases. // Arch Neurol. 2008 Mar;65(3):368-72.
42.    Furuyama S, Uehara Y, Zhang B, Baba Y, Abe S, Iwamoto T, Miura S, Saku K, Genotypic Effect of ABCG1 gene promoter -257T>G polymorphism on coronary artery disease severity in Japanese men. // J Atheroscler Thromb. 2009 Jun;16(3):194-200. Epub 2009 Jun 26
43.    Mashiba J, Koike G, Kamiunten H, Ikeda M, Sunagawa K, Vasospastic angina and microvascular angina are differentially influenced by PON1 A632G polymorphism in the Japanese. // Circ J. 2005 Dec;69(12):1466-71
44.    In Bo Han,1,2* Ok Joon Kim,3* Jung Yong Ahn,4 Doyeun Oh,2 Sun Pyo Hong,5 Ryoong Huh,1 Sang Sup Chung,1 and Nam Keun Kim, Association of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR 677C>T and 1298A>C) Polymorphisms and Haplotypes with Silent Brain Infarction and Homocysteine Levels in a Korean Population. // Yonsei Med J 51(2):253-260, 2010
45.    D'Andrea G, Margaglione M; Glansmann's Thrombasthemia Italian Team (GLATIT). Glanzmann's thrombasthenia: modulation of clinical phenotype by alpha2 C807T gene polymorphism. // Haematologica. 2003 Dec;88(12):1378-82
46.    Piccoli JC, Gottlieb MG, Castro L, Bodanese LC, Manenti ER, Bogo MR, Peres A, Rocha MI, Cruz IB, Association between 894G>T endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and metabolic syndrome // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008 Nov;52(8):1367-73.
47.    Piccoli JC, Gottlieb MG, Castro L, Bodanese LC, Manenti ER, Bogo MR, Peres A, Rocha MI, Cruz IB, A common Glu298-->Asp (894G-->T) mutation at exon 7 of the endothelial nitric oxide synthase gene and vascular complications in type 2 diabetes. // Diabetes Care. 1998 Dec; 21(12):2195-6
48.    Sekuri C, Cam FS, Tengiz I, Ercan E, Bayturan O, Berdeli A. Association of platelet-activating factor acetylhydrolase gene polymorphism with premature coronary artery disease in Turkish patients. // Anadolu Kardiyol Derg. 2006 Jun;6(2):132-4.