Пензенский Государственный Университет

Лучевая терапия (ЛТ) широко применяется как в качестве самостоятельного, так и дополнительного метода терапии больных злокачественными заболеваниями. В лечении рака шейки матки - второй по частоте злокачественной опухоли у женщин [1] - ЛТ используется более чем у 90% больных, а у 75% является единственным методом лечения, причем более чем у половины больных приводит к стойкому излечению [2]. Радикальная ЛТ до сих пор является одним из основных методов лечения больных лимфомой Ходжкина IА-IIIА и позволяет получить 70-90% 10-летнюю общую выживаемость и 70-80% безрецидивную выживаемость [3, 4]. Трудно перечислить все онкологические заболевания, в основной комплекс лечения которых  входит ЛТ.
Наиболее существенными особенностями ионизирующего излучения является его проникающая способность, а также возможность за короткий срок вызывать ионизацию атомов и молекул, приводящую к повреждению не только злокачественной, но и здоровой ткани [5]. Сегодня известно, что облучение вызывает не только повреждение ДНК клетки [6], но и ее мембраны [7], стимулируя процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) [8] и подавляя процессы антиоксидантной защиты. С другой стороны, нарушение процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты характерно и для опухолевой прогрессии. Регулирование антиоксидантами окислительных процессов в липидах и повышение антиоксидантной защиты позволит уменьшить повреждающее действие ЛТ на здоровые ткани.
В качестве корректоров липидных нарушений были выбраны препараты с антиоксидантной активностью - мексидол ( 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат) и другое производное 3-оксипиридина - гемисукцинат этилметилгидрооксипиридина.
Цель работы: изучить влияние ЛТ на некоторые показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты в условиях эксперимента, а также возможности коррекции этих изменений антиоксидантами – мексидолом и гемисукцината этилметилгидрооксипиридином.
Материалы и методы. Эксперименты выполнены на половозрелых кроликах-самцах породы «шиншила» массой 3-3,5 кг, содержащихся на стандартном рационе вивария. Животных 1-ой серии (контроль, n=10) облучали с помощью аппарата АГАТ-«С» разовой очаговой дозой 5 Гр в течение 960 с при мощности дозы 0,0055 Гр/с. Расстояние от источника ионизации до ионизируемой поверхности составляло 90 см. При этом процентная доза равнялась 94%, а максимальная доза ионизации составила 5,31 Гр. Животным 2-ой серии (n=10) курс ЛТ дополняли одновременным внутривенным введением мексидола в дозе 5 мг/кг, 1 раз в день, через день, в течение 4 недель. Третьей группе животных (n=10) к курсу ЛТ были добавлены ежедневные внутривенные вливания гемисукцината этилметилгидрооксипиридина в дозе 5 мг/кг, 1 раз в день, через день, в течение 4 недель. Интактным животным (n=10) по той же схеме вводили 0,85% раствор хлорида натрия. До начала эксперимента, на 8-е, 15-е, 22-е и 29-е сутки определяли в крови содержание малонового диальдегида (МДА), активность каталазы и супероксиддисмутазы (СОД). Кровь для гематологического анализа брали из ушной краевой вены.
Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью программы Excel. Достоверность различий средних арифметических оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента.
Результаты и обсуждение. После проведения облучения у животных контрольной группы к 8-м суткам произошло увеличение уровня МДА в сыворотке крови на 22% (p<0,001) от исходных цифр и на 19% (p<0,001) от уровня МДА интактных животных. На 29-е сутки увеличение уровня МДА составило 12% (p<0,001) от исхода и достоверно не отличался от интактной группы. В группе с мексидолом превышение уровня МДА было более значительным и составило на 8-е сутки 61% (p<0,001) от исхода и 35% (p<0,001) от контрольной группы, к 29-м превышение составляло 78% (p<0,001) и 62% (p<0,001) соответственно. Уровень МДА в группе животных, получавших гемисукцинат этилметилгидрооксипиридина, на 8-е сутки достоверно не изменялся и был меньше уровня МДА контрольных животных на 19% (p<0,001). К 29 дню показатель МДА увеличился на 19% (p<0,001) от исхода, и только на 7% (p<0,01) от уровня МДА контрольной группы.
Активность СОД в группе контроля достоверно не изменялась в течение всего эксперимента от исхода и на 8-е сутки от интактной группы. К 29-ому дню уровень СОД снизился на 10% (p<0,01) от данных интактной серии. В группе интактных животных на 8-е сутки показатель достоверно не отличался от исхода, а к 29-м суткам активность СОД превышала исход на 11% (p<0,001). У животных, где коррекция проводилась мексидолом, уровень СОД повысился на 8-е сутки на 56% (p<0,001) от исхода, данные цифры сохранялись до конца эксперимента. Превышение показателя СОД на 8-е сутки от контрольной группы составило 60% (p<0,001) и к 29-м суткам 56% (p<0,001). Под влиянием гемисукцината этилметилгидрооксипиридина изменения уровня СОД были менее выражены: к 8-м суткам введения, превышение составило 20% (p<0,001) от исхода и 23% (p<0,001) от уровня контрольной серии, к концу эксперимента 29% (p<0,001) и 28% (p<0,001) соответственно.
Максимальный рост уровня активности каталазы наблюдался в группе контроля,  его превышение на 8-е сутки составило 18% (p<0,001) от исходных цифр и 13% (p<0,001) от уровня интактных животных. В дальнейшем отмечалась тенденция к снижению уровня каталазы и превышение ее уровня к 29-м суткам составило 11% (p<0,01) от исхода и достоверно не отличалось от интактных животных. В группе коррекции лучевого воздействия мексидолом произошло увеличение активности каталазы к 8-ому дню на 12% (p<0,001) и на 15% (p<0,001) к 29-ому. При сравнении с показателями группы контроля уровень каталазы достоверно не отличался. Коррекция ЛТ гемисукцинат этилметилгидрооксипиридином вызвала снижение уровня каталазы к 8-м суткам на 9% (p<0,05) от исхода и на 24% (p<0,001) от показателей контрольной группы. К концу эксперимента показатель вернулся к исходным значениям, но был ниже показателей контрольной серии на 14% (p<0,01).
Вывод: таким образом, у животных на фоне моделирования курса ЛТ, происходит активация процессов перекисного окисления липидов в виде повышения уровня МДА и компенсаторное увеличение активности фермента антиоксидантной защиты – каталазы. При дополнительном введении на фоне ЛТ мексидола наблюдалось повышение уровня активности вторичного продукта ПОЛ - МДА и усиление процессов антиоксидантной защиты в виде значительного повышения активности СОД. Гемисукцинат этилметилгидрооксипиридина не влиял на уровень продуктов ПОЛ и каталазу, повышал активность СОД. Полученные данные дополняют информацию о фармакодинамических свойствах производных 3-оксипиридина и требуют дальнейшего изучения.

 

 

Литература
1. Некласова Н.Ю, Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Сочетанная (локальная и системная ) модификация лучевой терапии больных раком шейки матки.//Вопросы онкологии.- 2006.-т. 52. - № 5.- с. 560.
2. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки.- Минск, 1987.-с.-236.
3. Liao Z., Chui S. Ha., Vlachaki M.T. et al. Mantle irradiation alone for pathologic stage  ?-?? Hodgkin's disease: Long-term follow-up and patterns of failure // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001.- Vol. 50. – P. 971-977.
4. Souhami R., Tobias J. Hodgkin's disease // Cancer and its Management. 3 ed. Blackwell Science Ltd.,1998.-P. 426-444.
5. Изучение клеточного цикла лимфоцитов человека, облученных на разных стадиях с помощью дифференциальной окраски сестринских хроматид.// Механизмы лучевой патологии./ Под ред. Ю.Б. Кудряшова.- М.: Изд-во Моск. Ун-та,1984.-с. 133.
6. Королюк М.М., Цыб А.Ф. Беседа о ядерной медицине. – Москва. – 1988.-с.143-146.
Хансон К.П., Комар В.Е. Молекулярные механизмы рациационной гибели клеток. – Москва.- 1985. – с.85-90.
7. Романцев Е.Ф. Молекулярные механизмы лучевой болезни.–Москва.–1984.–с.125-128.
8. Власов А.П., Кисель М.А., Шадыро О.И. Влияние продуктов радиационно-индуцируемой свободорадикальной фрагментации фосфолитов и температуры на липидные мембраны // Биофизика. – 2000. – т.45.- №4.- с. 666-670.