Курский государственный медицинский университет

Актуальность. Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных ревматических заболеваний, его частота составляет от 0,3% до 2,1% в различных регионах и социальных группах (3). В настоящее время можно утверждать, что РА является независимым предиктором раннего развития атеросклероза и его клинического проявления – ишемической болезни сердца (ИБС), поскольку существует определенное сходство патогенеза ревматоидного артрита и атеросклероза, проявляющееся поляризацией иммунного ответа по Тh1-типу, увеличением системной секреции провоспалительных цитокинов (1, 2, 3). Поэтому перспективными являются исследования по изучению влияния средств базисной терапии РА на цитокиновый статус больных ИБС, сочетающейся с РА, а также определение эффективности противовоспалительного и вазопротективного действия статинов при данной патологии, что позволит разработать дифференцированные подходы к терапии, оптимизировать лечение больных.
Цель исследования: изучение динамики показателей цитокинового статуса у больных ИБС в сочетании с РА на фоне терапии метотрексатом и аторисом.
Материалы и методы исследования.
Обследовано 78 больных стабильной стенокардией напряжения ІІ-ІІІ ФК на фоне РА ІІ- ІІІ ст., ІІ ст. активности суставной формы длительностью 1 – 5 лет; из них 50 женщин и 28 мужчин. Средний возраст больных - 54,3±2,2 лет. Группа сравнения была представлена 23 больными РА без ИБС, группа контроля - 20 здоровыми донорами. В исследование вошли больные с признаками активной фазы РА, наличием показаний и отсутствием противопоказаний к применению базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), не получавшие БПВП в течение предшествующих 2 месяцев. Содержание цитокинов (ИЛ-1?, ИЛ-6, ФНО-?, ИЛ-10 и ТФР-?1) определяли иммуноферментным методом с использованием тест-систем Procon (Россия). Оценка липидного спектра крови включала определение общего холестерина (ОХС),  триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) с помощью реактивов фирмы «Ольвекс Диагностикум» (Санкт-Петербург, Россия). Все больные получали комплексную терапию с учетом тяжести РА, функционального класса стенокардии, включающую гиполипидемическую диету, прием метотрексата в дозе 25 ± 5 мг/нед, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), нитраты короткого действия по требованию, метопролол в средней суточной дозе 7,5 ± 2,5 мг/сут, аторис в дозе 20 ± 5 мг/сут. Контроль качества проводимой терапии осуществлялся на основании ана¬лиза динамики клинической симптоматики ИБС (регресс болевого синдрома, уменьшение потребности в нитроглицерине, изменение толерантности к физической нагрузке (тредмил-тест)) после 6 месяцев приема препаратов (по клиническому дневнику) и РА (уменьшение/купирование признаков активности суставного синдрома с использованием комбинированного индекса активности заболевания DAS). Оценка цитокинового статуса, состояния функции эндотелия и липидного спектра крови проводилась дважды; до и после 6 месяцев лечения. Полученные данные подвергнуты стандартной статистической обработке с использованием прикладных программ Microsoft Excel Windows XP.
Результаты и обсуждение. Выявлено достоверно более высокое содержание исследуемых цитокинов у больных ИБС на фоне РА (ИЛ-1? - 389,4±11,9 пг/мл, ИЛ-6 - 377,5±14,1 пг/мл, ФНО? - 482,8±15,1 пг/мл) в сравнении с показателями в группе больных РА (263,6±12,3 пг/мл, 219,8±9,7 пг/мл, 364,5±10,6 пг/мл соответственно) и в контрольной группе (46,1±6,3 пг/мл, 12,2±0,9 пг/мл, 68,2±4,6 пг/мл соответственно). Определение экспрессии провоспалительных цитокинов у больных ИБС с различной длительностью РА показало наиболее высокий уровень цитокинов провоспалительного действия при длительности РА более 3 лет (ИЛ-1? - 421,4±23,4 пг/мл, р<0,01; ИЛ-6 - 458,3±17,6 пг/мл, р<0,01, ФНО-? - 712,3±35,2 пг/мл, р‹0,001). При анализе липидного спектра крови у 38 больных сочетанной патологией определена гиперхолестеринемия (ОХС – 5,72±0,14 ммоль/л; ХСЛПВП – 1,21±0,05 ммоль/л; ХСЛПНП – 4,54±0,16 ммоль/л; ХСЛПОНП – 0,78±0,07 ммоль/л; ТГ – 2,12±0,15 ммоль/л; ИА – 3,9±0,98 ед), в связи с чем проведено изучение экспрессии цитокинов провоспалительного действия у больных ИБС на фоне РА в зависимости от уровня липидов крови. У больных с нормальным липидным спектром определены следующие показатели: ИЛ-1? - 288,4±11,7 пг/мл, р<0,01; ИЛ-6 - 234,5±13,1пг/мл, р<0,01, ФНО-? - 426,5±14,8пг/мл, р‹0,001. Установлен достоверно более высокий уровень провоспалительной цитокинемии в группе больных с гиперлипидемией: содержание ИЛ-1? было на 27,7% выше, ИЛ-6 на 43,4%,  ФНО-? – на 21,3% выше в сравнении с соответствующими показателями больных без нарушения липидного обмена.
Определение концентрации цитокинов у больных ИБС и РА на фоне терапии метотрексатом и метотрексатом в комбинации с  аторисом показало следующие результаты. У больных без изменений липидного спектра крови терапия метотрексатом характеризовалась достоверным снижением концентрации провоспалительных цитокинов: ФНО? на 75%, ИЛ-1? на 45,0% и ИЛ-6 на 61,3%. При назначении аториса в комплексной терапии у больных ИБС и РА без нарушения липидного спектра крови регресс провоспалительной цитокинемии составил: ФНО? – 83,2%, ИЛ-1? - 48,4%, ИЛ-6 - 68,2%, и достоверно не отличался от показателей в группе больных на фоне терапии метотрексатом. Включение в терапию больных аториса сопровождалось достижением целевого уровня ХСЛПНП (<2,6 ммоль/л) у 82% обследованных больных. Анализ динамики цитокинов у больных ИБС и РА с гиперлипидемией показал, что на фоне гиполипидемической диеты применение метотрексата привело к уменьшению содержания ФНО? на 25,8% (р<0,05), ИЛ-1? - на 31,2% (р<0,05), ИЛ-6 - на 28,5% (р<0,05). Использование аториса наряду с метотрексатом в комплексной терапии больных ИБС на фоне РА с гиперлипидемией потенциировало корригирующие влияние терапии на уровень провоспалительной цитокинемии, что характеризовалось снижением уровня ФНО? на 86,4% (р<0,01), ИЛ-1? - на 58,2% (р<0,01), ИЛ-6 - на 79,1% (р<0,01).
Т.о., проведенные исследования показали более высокий уровень цитокинов провоспалительного действия у больных ИБС на фоне РА в сравнении с больными РА,; выявлена корреляция с длительностью РА, наличием гиперлипидемии. Установлено корригирующее влияние метотрексата на провоспалительную цитокинемию у больных ИБС на фоне РА, более эффективное в группе пациентов без нарушения липидного спектра крови. Включение аториса в терапию больных сочетанной патологией с нормальным уровнем липидов крови не оказывало достоверного влияния на экспрессию ИЛ-1?, ИЛ-6 и ФНО-?. Включение аториса в терапию больных ИБС и РА с гиперлипидемией достоверно увеличивало противовоспалительное действие.  
Выводы.
1. У больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, ассоциированной с РА, имеет место более высокое содержание провоспалительных цитокинов в сравнении с больными ИБС без РА.
2. У больных ИБС на фоне РА с нарушениями липидного спектра крови имеет место более высокая концентрация провоспалительных цитокинов в сравнении с показателями больных сочетанной патологией без гиперлипидемии.
3. Базисная терапия метотрексатом обладает корригирующим действием на экспрессию  ИЛ-1?, ИЛ-6 и ФНО-? при сочетании ИБС и РА.
4. Включение аториса в терапию больных ИБС, ассоциированной с РА, приводит к потенцированию противовоспалительной эффективности у пациентов с гиперлипидемией, у больных с нормальным липидным спектром крови определяется положительная тенденция в динамике изучаемых показателей без достоверной разницы в сравнении с показателями на фоне терапии метотрексатом.

 

 

 Список литературы.
1.    Аничков, Д.А. Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите / Д.А. Аничков, Н.А. Шостак // Врач. – 2004. - №4. - С. 19-21.
2.    Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 288 с.
3.    Gabriel, S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis / S.E. Gabriel // Rheum. Dis. Clin. North. Am. – 2001. - Vol. 27. – P. 269-281.