Целью данной работы была оценка наблюдаемых фармакологических эффектов со стороны функции почек при введении различных доз одного из наиболее распространенных в клинической практике диуретических средств - фуросемида и построение кривой зависимости «доза-эффект».

Основными биологическими мишенями фуросемида, по данным литературы, являются катион-хлорные транспортеры NCC, NKCC и KCC. Эти белки осуществляют электронейтральный транспорт ионов натрия, калия и хлора через клеточную мембрану, являясь важным звеном в регуляции водно-солевого гомеостаза организма.
Анализ полученных данных зависимости «доза-эффект» позволил выявить следующие закономерности. Экскреция ионов натрия достигает первого порога насыщения при дозировках фуросемида от 0,5 до 2,0 мг/кг, затем в области высоких дозировок наблюдается медленное возрастание выделения ионов, это начальный участок следующего порога насыщения, который находится в области более высоких дозировок. Зависимость экскреции ионов калия от дозировки фуросемида качественно отличается от экскреции натрия, кривая имеет один порог насыщения, которое достигается в области дозировок от 1,5 до 5,0 мг/кг, в области более высоких дозировок экскреция ионов калия остается неизменной. Экскреция ионов хлора пропорциональна суммарной экскреции ионов калия и натрия, что характерно для всего семейства катион-хлорных транспортеров, осуществляющих электронейтральный транспорт.

Совместный анализ зависимостей экскреции ионов натрия и калия позволяет оценить аффинитет молекулы фуросемида к различным представителям семейства катион-хлорных котранспортеров, а именно NKCC, KCC и NCC. При дозировках от 1,0 до 2,0 мг/кг наблюдается четко выраженный первый порог кривой насыщения для экскреции ионов натрия, для экскреции ионов калия в области 2,0 мг/кг наблюдается повышение выделения ионов по сравнению с обычной кривой насыщения. Значит, в области от 1,0 до 2,0 мг/кг преимущественно происходит образование комплексов молекул фуросемида с натрий-калий хлорными котранспортерами (NKCC). В области дозировок от 2,0 до 4,0 мы наблюдаем кривую насыщения для экскреции ионов калия, но в этой же области не наблюдается отклонений от линейной зависимости для экскреции ионов натрия. Этот факт свидетельствует о том, что в данной области дозировок в основном происходит образование комплексов молекул фуро-семида с калий-хлорными котранспортерами (KCC). В области высоких дозировок фуросе-мида от 5,0 до 20,0 мг/кг наблюдается медленное увеличение экскреции ионов натрия при неизменном уровне экскреции ионов калия. Зависимость ионов хлора в этой области также характеризуется медленным увеличением. Значит в данной области дозировок молекулы фу-росемида в основном образуют комплексы с биологической подсистемой ответственной за совместный транспорт ионов натрия и хлора, такой мишенью являются натрий-хлорные котранспортеры (NCC). Важную информацию о константах прочности комплексов молекулы фуросемида также несет область дозировок, при которой мы наблюдаем кривую насыщения: для комплекса фуросемид-NKCC - от 0,5 до 2,0 мг/кг; для комплекса фуросемид-KCC - от 1,5 до 5,0 мг/кг. Для комплекса фуросемид-NCC мы предполагаем интервал максимального комплексообразования начинается с 5,0 мг/кг и насыщение достигается в области концентраций > 20,0 мг/кг.

Близость интервалов комплексообразования для NKCC и KCC свидетельствует о том, что аффинитет фуросемида, то есть константы прочности образуемых комплексов очень близки и имеют гораздо более высокие значения, чем константа прочности комплекса фуросемида с натрий-хлорным котранспортером (NCC).