Пермская государственная фармацевтическая академия Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Естествознание и гуманизм» (2005 год, Том 2, выпуск 5), под редакцией проф., д.б.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника
Гипертоническая болезнь является одним из самых распространенных заболеваний в мире. Она вызывает серьезные патологиче-ские изменения во всем организме, что часто приводит к летальному исходу. Одним из важнейших патогенетических механизмов патологических изменений при гипертонической болезни является повышение свертываемости крови. Однако современные гипотензивные средства на сверты-ваемость крови практически не влияют. Поэтому поиск новых препаратов, оказывающих сильное и продолжительное гипотензивное действие и угнетающих систему гемостаза, является актуальным.
Целью работы был скрининг соединений с высокой гипотензивной и антикоагулянтной активностями среди новых продуктов ор-ганического синтеза. Для исследования были взяты 32 впервые синтезированные производные 1-аминоалкил- и 1-(ди)алкиламиноалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.
Исследования влияния на системное артериальное давление проводились на кошках обоего пола массой 2,2-3,7 кг, наркотизиро-ванных мединалом в дозе 400 мг/кг, внутрибрюшинно. Вещества вводились в бедренную вену в дозе 5 мг/кг, растворенными в 3 мл изотоническо-го раствора хлорида натрия. Артериальное давление измерялось в сонной артерии прямым методом, его уровень фиксировался на ленте кимогра-фа. Регистрация проводилась через определенные промежутки времени, что позволяло сравнивать соединения между собой по степени активно-сти и продолжительности действия. В качестве препарата сравнения использовался папаверина гидрохлорид в дозе 3 мг/кг (1/10 от ЛД50).
У активных соединений было изучено влияние на свертывающую систему крови. Исследования проводились с помощью коагуло-метра «Минилаб 701», соединения испытывали в концентрации 1 мг/мл крови. В качестве эталона сравнения использовался раствор гепарина в концентрации 1 ЕД/мл крови.
Острая токсичность (ЛД50) исследовалась экспресс-методом по В.Б.Прозоровскому. Соединения вводились внутривенно белым мышам обоего пола массой 18-20 г в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного.
Из 32 исследованных веществ 7 проявили гипотензивную активность, 2 – гипертензивную. Результаты приведены в табл.1.
Таблица І Сравнительная характеристика влияния веществ на артериальное давление | № | Шифр соединения | Степень снижения АД, % | Продолжительность эффекта, мин | | 1 | ОС-10 | -25,0 | 10 | | 2 | ЕЛВ-3 | -33,3 | 10 | | 3 | ЕЛВ-8 | -46,2 | 15 | | 4 | ГКН-1220 | -34,5 | 80 | | 5 | ГКН-1147 | -36,3 | 30 | | 6 | МС-8 | -63,0 | 360 | | 7 | МС-13 | -41,5 | >360 | | 8 | ГКН-266 | +20,0 | 40 | | 9 | ГКН-267 | +22,0 | 10 | | 10 | Папаверин | -34,4 | 2 | Как видно из таблицы 1, соединения МС-13 и МС-8 (оба имеют в своем составе пиперазиновый остаток) оказались наиболее ак-тивными как по силе гипотензивного действия, так и по его продолжительности эффекта. Под влиянием препарата сравнения папаверина гидрохлорида артериальное давление снижалось на 34,4% и сохранялось в течение всего 2 мин. Результаты исследований влияния соединений на свертывание крови приведены в таблице 2.
Таблица 2 Влияние соединений, проявивших гипотензивную активность, на свертывание крови | Шифр соединения | Время свертывания, сек; контроль | Время свертывания, сек; Опыт | Изменение свертываемости, % | Р | | МС-8 | 35,7±2,77 | 26,8±2,51 | +24,9 | <0,05 | | МС-13 | 34,3±2,18 | 41,5±2,03 | -21,0 | <0,05 | | ЕЛВ-3 | 28,2±1,38 | 34,2±1,35 | -21,2 | <0,01 | | ЕЛВ-8 | 52,9±2,62 | 74,6±3,35 | -41,0 | <0,001 | | ГКН-1147 | 45,1±1,69 | 50,1±2,35 | -11,0 | >0,05 | | ГКН-1220 | 38,5±2,26 | 27,4±1,41 | +28,9 | <0,001 | | ОС-10 | 44,6±2,00 | 47,8±1,91 | -14,9 | >0,05 | | Гепарин | 29,9±0,48 | 36,6±1,82 | -22,4 | <0,01 | | Папаверин | 40,9±3,12 | 47,8±3,17 | -16,8 | <0,05 | Как видно из таблицы 2, соединения, проявившие гипотензивную активность, влияют на свертывание крови неодинаково. Боль-шинство веществ свертываемость крови угнетает, только соединения МС-8 и ГКН-1220 – ускоряют.
Соединение МС-13, проявившее сильное и продолжительное гипотензивное действие, оказывает прямое антикоагулянтное дейст-вие. Такое сочетание активностей имеет большое практическое значение, т.к. при гипертонической болезни помимо повышения давления обычно наблюдается и повышение свертывающей активности крови. Это приводит к тяжелым осложнениям в виде инфаркта миокарда и ишемического инсульта.
Острая токсичность (ЛД50) соединения МС-13 при внутривенном введении белым мышам составила 47,7 мг/кг.
На основании проведенных исследований можно дать следующие рекомендации:
1. Производные 1-аминоалкил- и 1-(ди)алкиламиноалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она рекомендуются для скрининга соединений с гипотензив-ной и антикоагулянтной активностями.
2. Соединение МС-13 рекомендуется для проведения углубленных исследований в качестве перспективного гипотензивного средства с антикоа-гулянтной активностью.
|
