|
ГОУ ВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию " (г. Пермь)
Эта работа опубликована в сборнике "Науки о человеке": материалы VII конгресса молодых ученых и специалистов / Под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. – Томск: СибГМУ. – 2006. – 167 с.
Скачать сборник целиком
В силу своих разнообразных химических свойств, благодаря наличию активного окса-1,3-диенового звена, ароилпировиноградные кислоты (АПК) представляют интерес для синтеза новых органических соединений, обладающих различными видами биологической активности и низкой токсичностью.
Целью работы является синтез неописанных в литературе солей на основе гетериламинов и АПК, гетериламидов АПК, изучение их взаимодействия с галогенидами двухвалентных металлов, гидразонами бензофенона и 9-флуоренона, а также исследование противовоспалительной активности (ПВА) полученных соединений.
Методы исследования. ИК спектры синтезированных соединений записаны на приборе SPECORD M80 в вазелиновом масле. Спектры ЯМР1Н получены на приборе Bruker DRX 500 (SF=500.13 MHz) в ДМСО - d6, внутренний стандарт-ГМДС. ПВА изучена на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением 0,1 мл 1 % водного раствора коррагенина в заднюю лапу белых крыс. О противовоспалительном действии судили по степени торможения эксудации (в % к контролю) при внутрибрюшинном введении соединений в дозе 50 мг/кг в виде взвеси 2 % крахмальной слизи, эффект сравнивали с ортофеном [1]. Острую токсичность изучали по методике В. Б. Прозоровского на 54 белых беспородных мышах, исследуемые соединения вводили животным внутрибрюшинно в различных дозах, затем регистрировали клиническую картину и время гибели.
Результаты и обсуждение. Синтез целевых продуктов осуществлен согласно схеме:
Ar = C6H5, 4-Cl C6H4; Me = Cu2+, Cd2+, Zn2+, Hg2+
Het = 2-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 3-пиридил, 2-тиазолил, 2-1,3,4-тиадиазолил, 4-антипирил.
Соли I(а-е) получены на основе взаимодействия АПК с гетериламинами различного строения. Гетериламиды П(а-е) образуются с высокими выходами в результате реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с гетериламинами. Соединения П(а-е) взаимодействуют с дихлоридами металлов, образуя хелаты III(a-M), а с гидразонами бензофенона и 9-флуоренона получены соответствующие производные IV(a-r) и V (а-г).
Соли I(а-е) показали низкие результаты торможения каррагенинового отека, кроме того, некоторые из этих соединений оказали провоспалительное действие. Гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-2-бутеновых кислот П(а-е) также показали невысокую активность, однако поиск новых фармакофорных гетериламидных заместителей будет продолжен. При изучении ПВА бис{3-арил-1-[№(гетерил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато} меди, кадмия, цинка и ртути III(a-H) установлено, что наибольшее влияние оказывает металл в хелате и структура гетериламидного фрагмента. Так в данном ряду хелатов наиболее высокой активностью обладают соединения с 3 - аминопиридиновым гетероциклом, а также хелаты на основе катионов ртути и кадмия. Следует отметить, что выраженную ПВА проявляют хелаты, содержащие 4-аминоантипирильный заместитель. Гетериламиды 4-арил-2-дифенилметиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот IV^a-D и гетериламиды 4-арил-2-флуоренилиденгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот V, содержащие 4-антипирильный заместитель, вопреки ожидаемому, проявили незначительную ПВА при этом галогензамещенные производные показали даже небольшой провоспалительный эффект. Введение 3-аминопиридинового фрагмента в соединения IV и V привело к повышению ПВА. При сравнении влияния на активность гидразонового фрагмента в структуре соединений IV и V, оказалось, что наибольшую ПВА оказывают производные V (а-г).
Большинство из изученных соединений являются низкотоксичными и соответствуют третьему классу опасности. По-видимому, это связано с расщеплением соединений в организме на пировиноградную и бензойную кислоты, являющиеся метаболитами нормального обмена веществ.
Таким образом, среди изученных соединений обнаружены вещества с выраженной противовоспалительной активностью. Дальнейший поиск биологически активных соединений на основе производных гетериламидов ароилпировиноградных кислот является перспективным.
Список литературы:
1. Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармакологический комитет М3 СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982, Москва (1982).
|
