Башкирский государственный медицинский университет (Уфа)

Эта работа опубликована в сборнике "НАУКИ О ЧЕЛОВЕКЕ" – Сборник статей молодых ученых и специалистов /Под ред. Л.М. Огородова, Л.В. Капилевич. – Томск, СГМУ.- 2002.-254 с.

Скачать сборник целиком

Цитохромы Р-450 (Р450) - супресемейство гем-тиолатных ферментов, основной ролью которых является метаболический катализ небелковых липофильных сигнальных молекул - регуляторов важнейших физиологических процессов (гормоны, жирные кислоты, витамины, простагландины, лейкотриены, биогенные амины). Кроме того, Р-450 относят к универсальным хеморецепторам и анализаторам широкого круга химических структур - ксенобиотиков. Индуцибельность Р450 успешно используют в медицине для коррекции депрессивных состояний монооксигеназной системы печени, наблюдаемых при разного рода заболеваниях гепатобилиарной системы. Однако применяемые с этой целью индукторы бензонал и фенобарбитал -препараты с широким спектром биологической активности, среди которых активация Р450 - не ведущий эффект. Поэтому проблема поиска новых индукторов Р450 - активаторов систем детоксикации актуальна.
В результате исследований по синтезу и изучению биологической активности тиетанов на основе бензимидазола и ксантина в БГМУ найден дигидротиазолоксантин (рабочее название гепазан), проявляющий стабильный Р450-индуцирующий эффект фенобарбиталового типа. Целью исследований явился анализ лечебного эффекта гепазана в условиях депрессии Р450 в эксперименте.
Материалы и методы Эксперименты проведены на неинбредных половозрелых крысах и мышах-самцах, полученных из питомника ГУП «Иммунопрепарат», Уфа. Гепазан [1] вводили внутрижелудочно в дозе 1/100 DL50 (7мг/кг -мыши; 17 мг/кг - крысы) и эквимолярной бензоналу (35 мг/кг). В качестве моделей депрессии Р450 использовали CCU-гепатит, внутри-, подпеченочный холестаз, каловый перитонит и эндотоксемию, вызванную введением синегнойного эндотоксина (ЭСП). Эффективность гепазана оценивали по влиянию на ферменты -маркеры синдромов холестаза, цитолиза; гепатодепресии, гипербилирубинемии, по изменению содержания Р450, b5 в микросомальной фракции гепатоцитов, по гексабарбиталовой пробе и выживаемости животных.
Результаты исследований
В эксперименте были выявлены отчетливые антитоксические свойства гепазана. Установлено, что он устраняет депрессию Р450, вызванную ЭСП; при одновременном назначении с дексаметазоном потенцирует его защитный эффект; снижает острую токсичность пропранолола, кетоканазола на фоне эндотоксемии и, проявляя собственные антигипоксические свойства, повышает резистентность мышей с эндотоксемией на модели острой гипобарической гипоксии.
Гепазан оказывает протективное действие, восстанавливая содержание Р450 и b5, при остром каловом перитоните, внутрипеченочном (вызванном а-нафтилизотиоцианатом), подпеченочном (обтурационном) холестазе и СО^-гепатите, увеличивает выживаемость животных с холестазом. Для него характерна умеренная гепатопротектораная активность: в группах крыс с экспериментальной патологией печени, получавших гепазан, активность гаммаглютамилтрансферазы и щелочной фосфатазы значительно снижалась. Гепазана не уступает бензоналу по способности корригировать депрессию Р450 при этих состояниях и превосходит его способности стимулировать цитохром b5. Таким образом можно заключить, что гепазан - новый индуктор Р450, который эффективно восстанавливает детоксицирующую функцию печени в эксперименте

Литература
1.   Патент на изобретение № 2161160   по заявке № 99106256(07023) от 1.04.99. Способ получения 6,8-
диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло [2,3-1"]ксантина,    вызывающего    индукцию
микросомальных ферментов печени.