|
НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (г.Томск)
Эта работа опубликована в сборнике статей по материалам пятого конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» / Под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича.- Томск, СибГМУ.- 2004.- 413 с.
Скачать сборник целиком
Одним из путей повышения эффективности терапии злокачественных новообразований является применение модификаторов биологических реакций различной природы - агентов, воздействующих как на опухолевые клетки, так и на регуляторные системы организма, в том числе иммунную, а также повышающих толерантность организма к цитостатической терапии. Нарушение функции печени - системное, сравнительно специфическое побочное действие многих противоопухолевых препаратов. Вследствие повышения агрессивности противоопухолевой терапии, отмечают возросшую роль данного вида токсических реакций в течении и прогнозе злокачественных новообразований. Гепатотоксическое действие цитостатических препаратов приводит, во-первых, к уменьшению эффективности терапии в связи с ингибирующим влиянием на ферментные системы, способствующие проявлению специфической активности цитостатиков, во-вторых, к увеличению их токсичности вследствие снижения детоксицирующей функции печени [1].
Циклофосфан является широко применяемым и эффективным алкилирующим цитостатическим средством в лечении онкологических заболеваний различной локализации. Однако, наряду с высокой эффективностью, он обладает значительной гепатотоксичностью, связанной преимущественно с усилением процессов свободнорадикального окисления с последующим повреждением мембранных структур гепатоцитов [5].
Учеными Сибирского медицинского университета и Института химии нефти ТНЦ СО РАН разработаны и изучены оригинальные гепатопротекторы антиоксидантного действия лохеин - экстракт солянки холмовой и эплир - экстракт полярных липидов высокоминерализованных озерных отложений [3,4]. Терапевтический эффект лохеина обусловлен комплексом биологически активных веществ, важнейшими из которых являются глицинбетаин, флавоноиды, стерины и их гликозиды, каротиноиды, соли органических кислот, алкалоиды. Биологическая активность эплира связана с содержащимся в его составе комплексом фосфо- и сульфолипидов, каротиноидов, тиолов.
На моделях экспериментального токсического гепатита показано, что при применении лохеина и эплира наблюдается предотвращение повреждений печени гепатотоксинами и снижение их выраженности. Получены данные о нормализующем влиянии гепатопротекторов на показатели системы иммунитета у животных с хроническим токсическим гепатитом [2]. Принимая во внимание широкий спектр биологической активности лохеина и эплира, целесообразным представляется исследование их эффективности при использовании в сочетании с цитостатическим лечением злокачественных опухолей.
Целью настоящего исследования была оценка влияния гепатопротекторов природного происхождения лохеина и эплира на эффективность терапии экспериментальных злокачественных опухолей низкими дозами циклофосфана.
Методика исследований
Эксперименты выполнены на половозрелых мышах линии C57Bl/6 массой 20-22 г, полученных из питомника лаборатории экспериментального биомоделирования НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, г.Томск (сертификат имеется). Подопытным животным перевивали в мышцу левого бедра гематогенно метастазирующую карциному легких Льюис (LLC) (1-106 клеток на животное). Перевивку гематогенно метастазирующей в легкие меланомы В-16 осуществляли введением взвеси 5-106 опухолевых клеток подкожно в бедро левой задней лапы.
Циклофосфамид (ЦФ) инъецировали внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг на 3-и и 7-е сутки после перевивки опухоли. Гепатопротекторы в оптимальных терапевтических дозах (лохеин - 200 мг/кг в водном растворе, эплир - 30 мг/кг в масляном растворе) вводили перорально, ежедневно, начиная со 2-х суток после перевивки опухоли в течение всего эксперимента. Животные контрольных групп получали перорально эквиобъемное количество растворителя.
Мышей с LLC и В-16 забивали на 18-20-е сутки роста опухоли путем цервикальной дислокации под эфирной анестезией. Извлекали и взвешивали первичные опухолевые узлы, а также легкие. Определяли массу первичного опухолевого узла, количество животных с метастазами (частота метастазирования), количество метастатических колоний в каждом легком и их площадь.
Статистическую обработку результатов осуществляли методами вариационной статистики, статистическую значимость различий между группами оценивали с помощью непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.
Результаты исследований
На мышах с перевиваемой карциномой легких Льюис показано, что введение лохеина совместно с циклофосфаном приводит к более выраженному торможению роста первичной опухоли, чем при использовании одного цитостатика (табл.).
|
Таблица.
Влияние гепатопротекторов на эффективность терапии карциномы легких Льюис и меланомы В-16 циклофосфаном
|
| Группы животных |
Масса первичной опухоли, г.
|
Частота метастозирования, %
|
Число метастазов/мышь
|
Площадь метастазов, кв.мм
|
| |
Карцинома легких Льюис
(LLC)
|
| 1. LLC |
3,234±0,282 |
100 |
16,5±3,02 |
8,53±1,3 |
| LLC+ЦФ |
2,973±0,177 |
100 |
6±1,08 |
0,708±0,149 |
| LLC+ЦФ+лохеин |
2,243±0,089 * |
66 |
1,4±0,76 * |
0,226±0,117 * |
| 2. LLC |
4,553±0,228 |
100 |
11,8±0,87 |
1,66±0,4 |
| LLC+ЦФ |
4,249±0,219 |
100 |
3,67±0,192 |
1,71±0,63 |
| LLC+ЦФ+эплир |
4,583±0,276 |
57 |
1,71±0,63 * |
0,031±0,017 * |
| |
Меланома В-16 |
| В-16 |
5,457+0,41 |
100 |
11,4+2,8 |
1,727+0,646 |
| В-16+ЦФ |
3,623±0,268 |
100 |
2,4+0,67 |
0,068+0,027 |
| В-16+ЦФ+лохеин |
3,265+0,168 |
50 |
0,6+0,33 * |
0,005+0,003 * |
| В-16+ЦФ+эплир |
3,839+0,240 |
100 |
2,8+0,476 |
0,067+0,02 |
* - статистически значимые различия с группой "ЦФ ", р<0,05
При введении лохеина на фоне терапии циклофосфаном отмечено более выраженное торможение метастазирования (по сравнению с группой, получавшей только циклофосфан): на 34% снижается частота метастазирования, более чем на 75% уменьшается число метастатических колоний, также наблюдается усиление торможения роста метастазов на 68% (табл.).
Эплир при совместном применении с циклофосфаном в терапии LLC не усиливает его действие на первичный опухолевый узел, но на 43% снижает частоту метастазирования и на 53% ее интенсивность, а также тормозит рост образовавшихся метастазов на 94% по сравнению с группой мышей, получавших только цитостатик (табл.).
Изучение модулирующего влияния гепатопротекторов на эффективность цитостатической терапии меланомы В-16 показало, что данные препараты не влияют на ингибирование роста первичного опухолевого узла циклофосфаном. Эплир практически не оказывает модулирующего влияния и на антиметастатическую активность цитостатика. Однако показано, что при совместном применении лохеина и циклофосфана в терапии меланомы В-16 на 50% снижается частота метастазирования, на 75% уменьшается интенсивность метастазирования, площадь метастатических колоний снижается на 93% по сравнению с группой животных, получавших только цитостатик (табл.).
Таким образом, показана способность гепатопротекторов повышать эффективность цитостатической терапии экспериментальных опухолей. Очевидно, это связано со способностью лохеина и эплира восстанавливать антитоксическую функцию печени, улучшать реакции метаболической биотрансформации, способствуя нормальному метаболизму, а, следовательно, и терапевтической активности цитостатика, и при этом повышать толерантность организма к его токсическому действию.
Список литературы:
1. Богуш Т. А., Богуш Е.А., Дурнов Л.А., Сыркин А.Б. Снижение гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии и присоединившейся вирусной инфекции путем регуляции метаболической активности печени: от эксперимента в клинику // Вопросы онкологии. - 2001. - т.47, №6. - С.662-671.
2. Венгеровский А.И., Паульс О.В., Седых И.М., Чучалин В.С., Мелик-Гайказян Е.В., Потапова Г.В. Фармакологические свойства гепатопротектора эплира // Тезисы докладов научно-практической-конференции, посвященной 100-летию основания ТМИ. Под ред. В. В.Новицкого . - Томск. - 1988. - С.83
3. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин В.С. Гепапозащитные свойства солянки холмовой // Химико-фармакологический журнал. - 1990. - №6. - С.38-40.
4. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Паульс О.В., Седых И.М. Влияние эплира на токсическое поражение печени в эксперименте // Фармакология и токсикология.
- 1990. - №5. - С.42-45.
5. James H., Lewis V. // Current Practice of Medicine. - 1999. - vol.2, №1. - P.49-58.
|
