В последние годы важное значение в развитии сердечно-сосудистых заболеваний придается иммуновоспалительным механизмам, при этом существенная роль принадлежит активации системы цитокинов с индукцией молекул межклеточной адгезии, которые рассматриваются в настоящее время в качестве иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска. Получены данные о связи синдрома иммунного воспаления с хронической гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [1]. Поэтому перспективными являются исследования по изучению влияния препаратов, традиционно применяемых в терапии сердечно-сосудистой патологии, на иммунологические показатели кардиоваскулярного риска. В связи с чем представляет интерес исследование эффективности использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов при сочетании ишемической болезни сердца (ИБС) и подагры.
Цель исследования: проведение сравнительной оценки эффективности влияния терапии зофеноприлом, лозартаном и их комбинации на сывороточное содержание фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, сосудистой молекулы адгезии (sVCAM-1) у больных ИБС на фоне подагры.
Материалы и методы. Обследованы 138 мужчин с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, ассоциированной с первичной подагрой, в возрасте от 42 до 67 лет (средний возраст 54,5±7,3 лет). Диагноз подагры удовлетворял классификационным критериям S.Wallace с соавт. (1977). Группа контроля была представлена 20 здоровыми донорами.
В исследование включали пациентов без признаков воспалительных изменений в суставах и не принимавших в течение предшествовавших 2 месяцев аллопуринол. Исходные изучаемые параметры анализировались на фоне стандартной терапии ИБС (аспирин в дозе 75 мг/сутки, бисопролол 7,5±2,5 мг/сутки, нитраты/нитроглицерин по требованию). В качестве иммунологических маркеров оценивали сывороточные уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8) и sVCAM-1 в зависимости от степени тяжести эндотелиальной дисфункции (ЭД), определяемой по изменению диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией [2, 3]. Затем больные ИБС на фоне подагры были рандомизированы на 3 группы (все пациенты получали аллопуринол в индивидуально подобранной дозе, необходимой для достижения нормоурикемии). К стандартной терапии больных первой группы (n=51) добавляли зофеноприл в средней дозе 22,5±7,5 мг/сут., второй группы – лозартан -125±25 мг/сут (n=52). Больные 3 группы (n=35) получали комбинированное лечение зофеноприл+лозартан (15,0±7,5 мг/сут. и 75,0±25,0 мг/сут. соответственно). Группы зофеноприла и лозартана включали подгруппы больных соответственно с I, II III-IV ст. тяжести ЭД, комбинированное лечение зофеноприлом и лозартаном проводили при наличии II и III-IV ст. ЭД.
Содержание в сыворотке крови ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Pro Con (НПО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург), уровень sVCAM-1 определяли с помощью иммуноферментного анализа (Москва, ЗАО «БиоХимМак») исходно и после 6 месяцев комплексной терапии. Статистическая обработка данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 5.0 for Windows XP. За уровень значимости принимали p<0,05.
Результаты. Исходно определялось достоверное снижение эндотелийзависимой вазодилатации у больных ИБС на фоне подагры в сравнении с контролем: I степень тяжести ЭД была выявлена у 47 (34,1%) больных, II степень – у 54 (39,1%), III-IV ст.- 37(26,8%) пациентов. На фоне стандартной схемы лечения больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК, ассоциированной с подагрой, установлено повышение сывороточных концентраций ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, нарастающее параллельно степени тяжести ЭД.
Лечение больных с сочетанной патологией зофеноприлом или лозартаном при I ст. ЭД сопровождалось достоверным снижением провоспалительной цитокинемии. Так, содержание ФНО-α (32,3±3,5 пг/мл), ИЛ-1β (27,2±3,1 пг/мл), ИЛ-6 (29,5±3,4 пг/мл), ИЛ-8 (16,5±2,8 пг/мл) в группе зофеноприла значимо не отличалось от аналогичных показателей группы лозартана и контроля. Добавление одного из препаратов - зофеноприла или лозартана - к стандартной схеме лечения больных ИБС на фоне подагры со II ст. ЭД достоверно уменьшало гиперэкспрессию цитокинов провоспалительного действия. В группе зофеноприла концентрация ФНО-α снизилась на 15,2%, ИЛ-1β на 15,6%, ИЛ-6 на 20,0%, ИЛ-8 на 45,2%. Сопоставимое уменьшение сывороточного содержания изучаемых цитокинов имело место в группе лозартана. Однако только при использовании комбинации зофеноприл+лозартан достигнута нормализация исследуемых показателей. У больных ИБС на фоне подагры с III-IV ст. ЭД, получавших зофеноприл или лозартан, отмечена лишь тенденция к редуцированию провоспалительной цитокинемии. Применение комбинации зофеноприл+лозартан при III-IV ст. ЭД способствовало значимому уменьшению экспрессии провоспалительных цитокинов, но не достигающему уровня контроля.
Содержание sVCAM-1 через 6 месяцев лечения больных ИБС на фоне подагры с применением зофеноприла при I cт. тяжести ЭД снизилось на 46,9 %, при II ст.- на 16,9%, однако изменения концентрации sVCAM-1 при III-IV ст. были незначимыми. Результаты 6-месячного курса лечения, включающего лозартан, достоверно не отличались от таковых после терапии с добавлением зофеноприла. В группе больных, получавших комбинацию лозартана с зофеноприлом, установлена нормализация содержания sVCAM-1 при ЭД II ст. и достоверное снижение при III-IV ст. (табл.)