¹ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН», г.Москва, ул. Балтийская, д.8;

 ²Научно-исследовательский институт атеросклероза, Инновационный центр Сколково, Московская обл., Сколково, ул. Новая, д.100;

 ³ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития России, г.Москва, Черепковская 3-я ул., 15-а.

Эта статья была опубликована в сборнике научных трудов "Актуальные проблемы современной науки" c материалами Восьмой Международной Телеконференции (28 - 31 мая 2012 года).

ВВЕДЕНИЕ

Атеросклероз является одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, инфаркт моокарда, фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность и гипертрофическая кардиомиопатия, вышедших в мире на первое место среди причин смертности и ивалидизации населения.  Спектр болезней, часто ассоциированных с атеросклеротическими поражениями, ещё шире. Это свидетельствует о том, что  на данный момент изучение проблемы атеросклероза являет собой одну из важнейших научных и медицинских задач.

Несмотря на изобилие информации, описывающей механизмы атерогенеза, крайне редко встречаются структурированные обзоры по такому вопросу как генетические предикторы раннего атеросклероза, находящиеся в открытом доступе. В настоящем обзоре приведены данные об исследованиях, выявивших ассоциацию генов, локализованных в первой хромосоме человека, с атеросклерозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, причиной которых является атеросклероз, а также патологиями обмена веществ, приводящими к развитию атеросклероза.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСБ – атеросклеротическая бляшка

SNP – однонуклеотидная замена

ХОЛ – общий холестерин

ТГ - триглицериды

ХС ЛПВП  - липопротеины высокой плотности

ХС ЛПНП – липопротеины низкой плотности

ХС ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЦР / ПДРФ – ПЦР с последующим рестрикционным анализом

ТИМ – толщина интимо-медиального слоя

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ГК – гипертрофическая кардиомиопатия

ФП – фибрилляция предсердий

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ГЕНЫ ПЕРВОЙ ХРОМОСОМЫ ЧЕЛОВЕКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

AGT – ген, кодирующий белок ангиотензиноген, локализован на длинном плече первой хромосомы в районе 2й суб-полосы 42й полосы (1q42.2).

Для изучения роли полиморфизма гена AGT G6A при хронической сердечной недостаточности и выраженном атеросклерозе, группой учёных [Pávková Goldbergová M. et all, 2010] были обследованы 240 пациентов с ХСН и 200 пациентов с выраженным атеросклерозом по данным ультрасонографии. Это исследование демонстрирует значимость полиморфизма G6A  при сравнении больных атеросклерозом с подгруппой  ХСН и дилатационной кардиомиопатией. Следовательно, полиморфизм гена AGT могут рассматриваться  как фактор риска для хронической сердечной недостаточности по сравнению с поздней стадией заболевания атеросклерозом без сердечной недостаточности.

APOA2 – ген, кодирующий аполипопротеин А-ll, локализован на длинном плече 1й хромосомы между полосами 21 и 23 (1q21-q23).

Учёные из Техасского института [Chen SN et all, 2009] изучали ассоциацию проявлений клинического атеросклероза, сочетающегося с высоким уровнем плазменного ХС ЛПВП, у группы европеоидов (около 800 человек) с наличием 94 мутаций, находящихся в 42 генах-кандидатах. Обнаружена достоверная ассоциация уровня плазменного ХС ЛПВП с мутациями в генах APOA5, APOC2, CETP, LPL и LIPC. Замена S19W в структуре белка APOA5 также является независимым предиктором уровня плазменного ApoA1, а также степени тяжести коронарного атеросклероза.

DOCK7 – ген, кодирующий белок цитокинеза 7, картирован на коротком плече первой хромосомы, в районе 3й субполосы 31й полосы (1p31.3).

Плазменный уровень ХОЛ часто связан с появлением атеросклероза. В работе голландских исследователей [Lu Y et all, 2010] было проведено генотипирование 361 SNP из 243 генов у 3575и людей, принявших участие в исследовании; процедура забора проб проводилась три раза в течение 11 лет. 23 SNP оказались ассоциированны с повышенным уровнем ХОЛ. В последующее исследование вошли 12 из 23 SNP (rs7412 и rs429358 в APOE, rs646776 в CELSR2, rs1367117 в APOB, rs6756629 в ABCG5, rs662799 в APOA5, rs688 в LDLR, rs10889353 в DOCK7, rs2304130 в NCAN, rs3846662 в HMGCR, rs2275543 в ABCA1, rs7275 в SMARCA4), ассоциация которых с повышенным уровнем ХОЛ была подтверждена в предыдущем исследовании. Средний уровень ХОЛ у людей с 11 и менее заменами в исследуемых позициях повышался не более чем до 5.23 ± 0.82 ммоль/л, а при количестве замен от 11 до 18 – до 6,03 ± 1,11 ммоль/л.

CRP – ген, кодирующий С-реактивный белок, локализован в районе 21-23 полос длинного плеча 1й хромосомы (1q21-q23).

С-реактивный белок является одним из воспалительных белков, которые могут играть роль в патогенезе атеросклероза. Было показано, что SNP в гене CRP связаны с концентрацией С-реактивного белка. Целью исследования группы учёных [Ben Assayag E et all, 2009] было определить, связан ли полиморфизм 757T>C гена CRP с концентрацией С-реактивного белка и атеросклерозом сонных артерий. Было проведено геннотипирование 612и практически здоровых мужчин и женщин в возрасте около 66 лет на мутацию 757T>C гена CRP, параллельно определялись такие клинические показатели, как  концентрация сывороточного С-реактивного белка, ТИМ общей сонной артерии и наличие зубного налета. По результатам исследования носители CRP757-C аллеля имели повышенную ТИМ  и более высокие концентрация С-реактивного белка. После внесения поправок на сосудистые факторы риска, линейный регрессионный анализ показал независимый эффект CRP-757C аллеля на ТИМ сонных артерий. Этот SNP был также связан с появлением зубного налета.

Известно, что висцеральное ожирение связано с повышенным риском развития атеросклероза. В работе группы биологов из Лейеновского университета [Alizadeh Dehnavi R et all, 2008] оценивались 439 мужчин с висцеральным ожирением, не страдающие сахарным диабетом 2 типа и с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями. По полученным результатам, окружность талии достоверно коррелирует с повышенной концентрацией плазменного С-реактивного белка. Тем не менее, у 18,2% пациентов в группе с окружностью талии 94-102см  был повышен уровень СРБ, в то время как 9,6% пациентов в группе окружностью талии >118 см имели низкие уровни СРБ. Из 439 были выбраны 40 человек для проведения МРТ и оценки атеросклероза сонных артерий. Двадцать мужчин с уровнем СРБ>2,5 мг / л  были сравнены с 20 с уровнем СРБ<1,8 мг / л. Максимальная ТИМ в группе с уровнем СРБ>2,5 мг / л была значительно выше.

В работе, также связанной с данным геном [Kettunen T  et all, 2011], были оценены 5 SNP  в гене CRP (717A>G (rs2794521), 286C>T (rs3091244), 1059G>C (rs1800947), 1444C>T (rs1130864) и 1846G>A (rs1205)). Генотипы  и встречаемость их сочетаний были оценены в зависимости от данных ультрасонографического обследования.  Работа проводилась на выборке из 1332 финов среднего возраста (58,2 ± 8,0), из них 727 являлись женщинами, а 605 – мужчинами. Значительная ассоциация повышения ТИМ среди лиц обоих полов детектирована при мутации  1059 G>C (rs1800947). Одна мутация - 1444 C>T (rs1130864) была связана с клиническими проявлениями у мужчин.

ECE1- ген, кодирующий эндотеллин-преобразующий фермент, локализован в области 1й субполосы 36 полосы короткого плеча 1й хромосомы (1p36.1).

Предполагается, что эндотелин играет важную роль в развитии атеросклероза, кроме того, существует ряд генов (EDN1, EDNRA, EDNRB, ЕСЕ1 и ECE2), которые связаны с метаболизмом эндотеллина, и также с прогрессированием атеросклероза. В данной работе учёные [Ben Assayag E et all, 2009] исследовали связь между 11 SNP в генах семейства ЕТ-1 и атеросклеротическими изменениями на выборке из 630 пациентов с гипертонией. Результатом работы явилось то, что среди мужчин были обнаружены существенные различия в ТИМ между группами с различными генотипами по локусам EDNRB-rs5351 и EDNRA-rs5333.  Среди женщин сходных закономерностей выявлено не было. Более того, после нескольких ступеней регрессионного анализа, ассоциированным с риском развития атеросклероза у мужчин больных гипертонией остался лишь полиморфизм EDNRB-rs5351.

EDN2 – ген, кодирующий эндотеллин-2, картирован на коротком плече 1й хромосомы в районе 34 полосы (1p34).

Атеросклероз является одним из факторов риска развития ФП. Целью исследования, проведённого группой учёных из Эхимэ [Nagai T et all, 2007] было изучение взаимосвязи между полиморфизмом эндотелина-2 A985G(RS 5800) и фибрилляцией предсердий у больных с гипертрофической кардиомиопатией. Полиморфизм гена EDN2 A985G(RS 5800) был генотипирован у 110 пациентов с ГК. Частоты генотипов G/G, G/A и A/A составили 77,3%, 19,1% и 3,6% соответственно. EDN2-А аллель встречался с частотой  0,21 у 26 пациентов, которым впоследствии был поставлен диагноз ФП, и всего 0,11 у 84 больных с нарушением синусного ритма. Распределение генотипов по доминантному аллелю в разных группах значительно отличалось от хи-квадрат. При конструировании многофакторной модели аллель A985 гена EDN2 оказался связан с повышенным риском возникновения ФП.

FMN2 – ген, кодирующий формин 2, расположен в районе 43 полосы длинного плеча 1й хромосомы (1q43).

В 2007 году Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) были проведены исследования среди 2000 британцев с диагнозом ИБС и 3000 людей, вошедших в контрольную группу, не имеющих заболевания. В работе [Bressler J et all, 2010] учёные генотипировали 469 557 SNP. 12 из них оказались ассоциированными с ИБС, в том числе мутация в гене FMN2 (rs17672135). В данном исследовании авторы стремились определить, является ли 12 SNP, о которых сообщает WTCCC, достоверными маркерами ИБС. Исследование проводилось на 1362 белых и 397 афро-американцах. Результаты показали, что достоверно ассоциированны с ИБС всего 3 SNP для белых (rs599839, rs1333049 и rs501120) и 1 SNP для афроамериканцев (rs7250581). Мутация rs17672135 гена FMN2 по данным исследования не связана с заболеванием (проценты встречаемости аллелей у здоровых и больных людей практически идентичны как для белых, так и для афроамериканцев).

GALNT2 – ген, кодирующий N-ацетилгалактозаминилтрансферазу-2, локализован в области 41 и 42 полос длинного плеча 1й хромосомы (1q41-q42).

Изменение липидного обмена может сделать риск развития атеросклероза очень высоким. В работе  [Polgár N et all, 2010] группа учёных работала над изучением трёх полиморфизов, по литературным данным, связанных с изменением уровня триглицеридов - rs17145738 и rs3812316 из гена MLXIPL, и rs4846914 в гене GALNT2 на выборке из 467 пациентов с инсультом. Контрольная группа создана из 156 здоровых людей. Генотипирование проводилось  с помощью ПЦР-ПДРФ метода. Ни для одного из полиморфизмов не было найдено ассоциации с инсультом.

GJA5 – ген, кодирующий белок разрыва связи альфа А5, картирован на длинном плече 1й хроосомы в районе 1й субполосы 21й полосы (1q21.1).

В работе, связанной с данным геном [Soemedi R et all, 2012], для 948 пациентов с тетрадой Фалло, 1488 пациентов с ИБС и 6760 контролей был рассмотрен локус 1q21.1 с использованием Illumina и Affymetrix. Было обнаружено, что дублирование 1q21.1–участка более распространено в случае тетрады Фалло, по сравнению с контролем. Удаление же 1q21.1-участка было более распространено в случаях ИБС, по сравнению с контрольной группой. Также были обнаружены редкие 100-200 кб дупликации, содержащиеся в 1q21.1-области, среди пациентов с тетрадой Фалло. Эти небольшие дупликации находятся в гене GJA5. Данные результаты показывают, что дублирование или удаление участка 1q21.1 ассоциированно с  ИБС, а также что именно ген GJA5 в наибольшей степени отвечает за фенотип  ИБС.

IL6R – ген, кодирующий рецептор интерлейкина 6, находится на длинном плече 1й хромосомы, в районе 21й полосы (1q21).

Целью работы группы учёных из Тайваня [Chu NF et all, 2011] было нахождение  генетических ассоциаций между четырьмя полиморфизмами гена рецептора интерлейкина-6 (IL-6R) и атеросклеротическими поражениями среди подростков в Тайване (418 мальчиков и 441 девочек, средний возраст которых составил 13,1 лет). Все подростки были геннотипированны по исследуемым мутациям (rs4845617 G/А, rs4845623 А/G, rs8192284 A/C, и rs2229238 C/T), с использованием ПДРФ-анализа (нуклеаза TaqMan 5'). Были проведены стандартные измерения липидного профиля: ХОЛ, ТГ, ХС ЛПВП, ХС-ЛПНП. Были рассчитаны индексы  ХОЛ/ХС-ЛПВП,  ХС ЛПНП/ХС-ЛПВП и ТГ/ХС ЛПВП, как независимые предикторы раннего атеросклероза. Полиморфизмы IL-6R rs8192284 A/C и rs2229238 С/Т показали высокую степень ассоциации с высокими ТГ, низким уровнем ХС ЛПВП и высоким индексом ХОЛ/ХС-ЛПВП среди девочек. Были обнаружены гаплотипы, ассоциированные с патологией, по 3м локусам -  rs4845617 G/А, rs4845623А/G и rs2229238 C/T. У девочек гаплотип AAT был связан с высоким уровнем ТГ, низким уровнем ХС ЛПВП и высоким индексом  ХОЛ/ХС-ЛПВП.

LEPR – ген, кодирующий рецептор лептина, катрирован в области 31й субполосы короткого плеча 1й хромосомы (1p31).

Лептин является гормоном, синтезируемым с гена LEP, прежде всего в адипоцитах, он контролирует процессы приема пищи и расхода энергии. Влияние лептина опосредовано через его рецептор (LEPR), расположенный в клетках центральной нервной системе, жировых и эндотелиальных клетках. Целью исследования [Saukko M, Kesäniemi YA, Ukkola O., 2010] являлась попытка охарактеризовать два полиморфизма LEPR - Lys109Arg (rs1137100) и Gln223Arg (rs1137101) в соотнесении с факторами риска раннего атеросклероза. Это исследование было проведено на 526 здоровых людях. Проводили геннотипирование ДНК, выделенной из проб крови, ультрасонографию, а также измеряли индекс массы тела и уровень холестерина в крови. Пациенты с генотипом Lys109Arg имели самый низкий индекс массы тела, тогда как у Arg109Arg-гомозигот был самый высокий уровень общего холестерина. Gln223Arg-генотип ассоциирован с определенным уровнем систолического артериального давления.

MIA3 – ген, кодирующий 3й белок семейства ингибиторов активности меланомы, локализован в районе 41й полосы длинного плеча 1й хромосомы (1q41).

PSRC1 – ген, кодирующий Pro/Ser–богатый биспиральный белок 1 располагается на коротком плече 1й хромосомы в районе 3 субполосы 13 полосы (1p13.3).

По литературным данным болезнь Моямоя является крайне распространенным цереброваскулярным заболеванием у детей в Японии. Ряд публикаций описывают гистопатологические изменения в стенках пораженных сосудов похожие на атеросклеротические. В исследовании, проведённом группой немецких учёных [Roder C et all, 2011] изучено 17 SNP из 11 генов (ELN, LIMK1, CDKN2A/B, CXCL12, ENSG00000197218 псевдоген, PSRC1, MTHFD1L, Smad3, MIA3, PDGF-B, TIMP2). Пробы были забраны у 40 пациентов, страдающих Моямоя и 68 здоровых людей из центральной Европы. Средний возраст манифестации заболевания - 15,4 лет. Генотипирование было проведено с помощью секвенирования SNP в амплификатах, содержащих область мутаций.

Была обнаружена тесная связь одного SNP (rs599839 А/G), локализованной в гене PSRC-1 с Моямоя. Еще три SNP (rs8326, rs34208922, rs501120) в генах ELN и CXCL12 показали тенденцию к риску Моямоя но значение р не достигли статистической значимости в исследуемой группе. Для полиморфизма гена MIA3 ассоциации с Моямоя показано не было.

MTHFR – ген, кодирующий метилентетрагидрофолатредуктазу NADH, локализован в области 3й субполосы 36 полосы короткого плеча 1й хромосомы (1p36.3).

В работе [Kawamoto R et all, 2001] атеросклеротические поражения общих сонных артерий были оценены у 326 участников исследования с помощью ультросонографии. Кроме того были оценены известные факторы риска развития атеросклероза. Далее пробы ДНК пациентов были геннотипированы на наличие полиморфизма 677C>T гена MTHFR. Из 326 изученных индивидов, 136 имели MTHFR генотип CC, 136 - генотип СТ и 54 - генотип ТТ. Ранговая корреляция Спирмена выявила значимость ассоциации полиморфизма гена MTHFR с полом, возрастом, индексом Бринкмана, систолическим артериальным давлением, повышенной концентрацией триглицеридов, ХС ЛПВП и мочевой кислоты. Множественный регрессионный анализ с ТИМ в качестве переменной, а полиморфизма гена MTHFR в качестве объясняющей переменной, показал, что полиморфизм гена MTHFR является значимым независимым фактором развития атеросклероза, а также ассоциирован с полом, возрастом, систолическим артериальным давлением, повышенным уровнем общего холестерина и ЛПВП. Кроме того, было выяснено, что взаимосвязь между возрастом и полиморфизм гена MTHFR в значительной степени объясняется ассоциацией возраста с повышением ТИМ.

Группа учёных [Sawabe M et all, 2009] осуществила попытку изучить взаимодействие между курением и наличием у людей генетического полиморфизмов 24 генов, связанных с атеросклерозом. В работе были изучены 1503 индивида. Cредний возраст смерти индивидов составил 80,3 года. 70% мужчин и 22% женщин были курильщиками перед наступлением смерти или являлись ими ранее. Была оценена степень атеросклеротических поражений в 10 артериях, из каждой в отдельности была выделена ДНК. Анализ кривой плавления ДНК-проб позволил оценить генотип по 34 SNP из 24 генов. 24 SNP не показали взаимодействия ни с курением, ни с атеросклерозом, 7 ассоциированны с атеросклеротическими поражениями  в одной из 10 артерии, 2 - в двух. В то же время полиморфизм MTHFR 677C>T и АСБ достоверно ассоциированы в четырех артериях. 677TT-гомозиготы более склонны к развитию атеросклероза, чем гетерозиготы и гомозиготы CC, если они курят. Таким образом, отказ от курения является более важным в профилактике атеросклероза у MTHFR 677 гомозигот TT.

NPPA – ген, кодирующий натриуретический белок А. Он находится на коротком плече 1й хромосомы, в районе 21й субполосы 36й полосы (1p36.21).

Ген NPPA кодирует белок-предшественник предсердного натрийуретического полипептида. Группа учёных из Миннесоты [Lynch AI  et all, 2008] предположила, что NPPA может модулировать эффективность некоторых антигипертензивных препаратов. Для проверки этой гипотезы, группа людей, несущих редкие мутации NPPA в T2238C или G664A были сравнены по частоте встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний или повышенного артериального давления (АД) с группой людей гомозигот по аллелю дикого типа. При этом обе группы пациентов получали лечение мочегонными или другими антигипертензивными препаратами. Был проведён скрининг 38 462 участников с артериальной гипертензией по ряду клинических показателей, а также их геннотипирование на мутации гена NPPA. Участники исследования  были разделены на группы по типу получаемого препарата: диуретика (хлорталидон, п = 13 860), антагониста кальция (амлодипин, N = 8174), ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (лизиноприл, N = 8233) или альфа-блокатора (доксазозин, п = 8195). Основным критерием оценки была частота встречаемости ишемической болезни сердца (ИБС). Для мутации NPPA T2238C, детектирована более низкая частота заболеваний у носителей аллеля С, чем у лиц, гомозиготных по аллелю Т. Для мутации NPPA G664A не было найдено никаких ассоциаций.

NPPB - ген, кодирующий натриуретический белок В, находится на коротком плече 1й хромосомы, в области 2й субполосы 36й полосы (1p36.2).

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГК) является полигенным заболеванием, атеросклероз – один из факторов риска его возникновения. ГК вызывается мутациями в генах, которые кодируют белки саркомеров. NPPB является сердечным гормоном, участвующим в росте кардиомиоцитов. Концентрация NPPB значительно повышена у пациентов с гипертрофией желудочков, и поэтому мутации в гене NPPB могут привести к ГК. Для подтверждения данного утверждения группой учёных [Chiu C et all, 2006] из периферической крови 238 пациентов с ГК  была выделена геномная ДНК. Параллельно изучалась контрольная группа из 204 человек. Область ДНК, содержащую ген амплифицировали и секвенировали .  В 9 пробах были выявлены 4 альтернативных варианта последовательности гена NPPB. Ни один из аллельных вариантов не был ассоциирован с проявлением заболевания.

PROX1 – ген, кодирующий белок гомеобокса 1 prospero, локализован на длинном плече 1й хромосомы в районе 41 полосы (1q41).

Глобальное понижение уровня метилирования ДНК ведет к экспрессии проатерогенных генов, в результате чего возникает атеросклеротическое поражение. В данной работе [Castillo-Díaz SA et all, 2010] с помощью микрочипов был изучен статус метилирования 151 участка генома в 45 человеческих артериях, несущих атеросклеротические поражения и 16 контрольных образцах. Данные показали, что контрольные образцы были гиперметилированы, по сравнению с атеросклеротическими. Подавляющее большинство (94%) участков были слабометилированы в атеросклеротической ткани, в то время как 17 обычно неметилированных, были гиперметилированы в пораженных тканях. Наиболее распространенными среди функциональных классов аннотированных генов, содержащих дифференциально метилированные участки, были транскрипционные и сигнальные факторы. В данный список входит ряд генов гомеобокса, в том числе PROX1, NOTCH1 и FOXP1, которые регулируют основные этапы атерогенеза.

PSRC1 – ген, кодирующий Pro/Ser–богатый биспиральный белок 1 располагается на коротком плече 1й хромосомы в районе 3 субполосы 13 полосы (1p13.3).

CELSR2 – ген, кодирующий семиповторный рецептор-2 кадгерина G-типа, локализован на коротком плече 1й хромосомы в районе 21 полосы (1p21)

В рамках работы, связанной с эффектами 2х генов, группа учёных [Samani NJ et all, 2008] обследовала 2037 взрослых людей из 520 семей. Все участники исследования были генотипированы на 7 мутаций, по литературным данным ассоциированых с повышенным риском ИБС. Параллельно измеряли индекс массы тела, объём талии, бёдер, артериальное давление в течение 24 часов, ХОЛ и ХС ЛПВП. SNP rs599839 (локус в находится в районе генов PSRC1 и CELSR2 на хромосоме 1p13.3), показал тесную связь с общей концентрацией холестерина.

SELE – ген, кодирующий белок селектин-Е, находится в районе 22-25 полос длинного плеча 1й хромосомы (1q22-q25).

Авторы статьи, посвящённой гену SELE [Gorący J et all, 2011] рапортуют об ассоциации полиморфизмов гена с ИБС. Целью исследования было изучение 2х SNP в гене E-селектина (C1901T и G2692A) среди польскоговорящих пациентов. 321 пациент с различной степенью выраженности ИБС, по данным коронарной ангиографии, был генотипирован с помощью HapMap и ПЦР / ПДРФ. Частоты аллелей C1901T и G2692A значительно отличались у больных ИБС по сравнению с контрольной группой. C1901T полиморфизм оказался независимым предиктором генетического риска ИБС в многомерной модели с поправкой на экологические фактор риска. Совместное изучение локусов показало, что гаплотип GT ассоциирован с ИБС. Гаплотип AC встречался значительно чаще в контрольной группе, когда как гаплотип GT не был найден в ней вовсе.

Воспалительная природа атеросклероза широко известна. Тем не менее, пусковая реакция атерогенеза неясна. Накопления геномных перестроек в эндотелий и гладкомышечных клетках сосудов может иметь важное значение для развития болезни. В работе [Arvanitis DA, Flouris GA, Spandidos DA, 2005] были изучены 78 аорт, поражённых атеросклерозом. Аутопсийный материал был геннотипирован на микросателлитные повторы ДНК, при этом параллельно генотипировались пробы венозной крови. Контрольная группа включала в себя 33 аорты людей, не страдавших атеросклерозом, сравнимых по половому и возрастному составу с исследуемой группой. Потеря гетерозиготности по 1 и более локусам была детектирована в 47,4% в исследуемой группе и лишь в 18,2% - в контрольной. Таким образом, потеря гетерозиготности связана с повышенным риском атеросклероза. Значительные изменения генома были найдены в областях 1p32-P31(ген VCAM1), Q25-1q22 (ген SELE), 2q35 (ген APEG1) и 6p21.3 (ген AIF1).

SORT1 – ген, кодирующий белок сортилин 1, картирован на коротком плече 1й хромосомы начиная с 1й субполосы 13й полосы и до 3й субполосы 21 полосы (21.3-p13.1).

Последние исследования GWAS выявили тесную связь гиперхолестеринемии и инфаркта миокарда с SNP в локусе 1p13.3. Этот локус охватывает три гена: SORT1, CELSR2 и PSRC1. В данной работе группой датских учёных [Kjolby M et all, 2010] было показано, что белок, кодируемый SORT1, является внутриклеточным рецептором для сортировки аполипопротеина ароB100. Он взаимодействует с apoB100 в аппарате Гольджи и способствует миграции apoB100-содержащих липопротеидов в печень, тем самым регулируя плазменный уровень ХС ЛПНП. Отсутствие сортилина в геноме мышей снижает секрецию липопротеидов печени и повышает риск гиперхолестеринемии и формирования атеросклеротических поражений. Гиперэкспрессия сортилина стимулирует высвобождение печеночных липопротеидов и увеличивает плазменный уровень ХС ЛПНП.

В ещё одном исследовании, связанном с геном SORT1, группа ученых [Shirts BH et all, 2011] предположила, что влияние генетических полиморфизмов на уровень липидов может зависеть от возраста пациента. Для подтверждения данной гипотезы были изучены 17 полиморфизмов, для которых ранее была найдена ассоциация с повышенным уровнем ХС ЛПВП, ЛПНП и ТГ, а затем наличие/отсутствие тех же мутаций было соотнесено с возрастом. Изучены 3 выборки из разных популяций в 1350, 2977 и 2977 человек соответственно. Для мутации Rs646776 гена SORT1 была выявлена следующая закономерность: мутантный аллель был значительно сильнее ассоциирован с повышением плазменного уровня генотипа ХС ЛПНП среди молодых людей, чем среди людей старшего возраста. Эти данные свидетельствуют о высокой клинической значимости полиморфизма, как раннего предиктора заболеваний, ассоциированных с повышенным уровнем ХС ЛПНП.

TGFB2 – ген, кодирующий ростовой транскрипционный фактор бэта-2, расположен в районе 41 полосы длинного плеча 1й хромосом (1q41).

Различные типы артерий (коронарные артерии, подкожная вена и внутренняя грудная артерия), различаются по степени восприимчивости к атеросклерозу. Авторы статьи [Scott L, Kerr A, Haydock D, Merrilees M.,1997] предполагают, что потеря проходимости может быть связана с увеличением синтеза протеогликанов, которые способствуют увеличению объема интимы и развитию атеросклероза через удержание атерогенных липопротеинов. Для изучения данной проблематики группа учёных исследовала 3 культуры клеток, взятых из коронарных артерий, подкожной вены и внутренней грудной артерии. В клетках подкожной вены был детектирован значительно более высокий уровень синтеза протеогликанов, чем во внутренней грудной артерии. Профили синтеза протеогликанов в коронарных артериях были более похожи на профили в подкожной вене. Иммуногистохимический анализ показал, что факторы роста TGF-beta1 и TGF-бета 2 локализованы в основном в субэндотелиальной зоне коронарных артерий и подкожной вены, но отсутствовали во внутренней грудной артерии. Зона окрашивания на факторы роста увеличивалась параллельно с повышением синтеза протеогликанов. Эти результаты свидетельствуют о том, что сосуды в большей степени подверженные атеросклерозу, являются таковыми из-за накопления субэндотелиальном пространстве PG, зависимое от присутствия TGF-бета.

TGFBR3 – ген, кодирующий рецептор фактора роста фибробластов 3, находится в районе 32, 33 полосы короткого плеча 1й хромосомы (1p33-p32).

Предположительно, атеросклероз и постангиопластический стеноз могут быть вызваны ненормальным ранозаживлением. Данная проблема была рассмотрена авторами статьи [McCaffrey TA et all, 1995]. Рост гладкой мускулатуры в неизменённых человеческих клетках тормозится TGF-beta1, мощным средством заживления ран, но рост клеток, выращенных из атеросклеротической бляшки, напротив, стимулируется TGF-beta1. Нормальные гладкомышечные клетки производят рецепторы к TGF-beta1 типа I, II, III. Детектированное количество рецепторов типа II было сильно снижено в поражённых клетках, по сравнению со здоровыми, изменения рецепторов типа I и III также имели место, но в меньшей степени. ПЦР в реальном времени подтвердил, что количество мРНК TGF-beta1 рецептора тип II снижается в поражённых клетках. Трансфекция рецептора типа II в поражённые клетки восстанавливает стандартный ответ на TGF-beta1 – торможение. Таким образом, дисфункция TGF-beta1-рецепторов может иметь отношение к атеросклерозу.

VCAM1 – ген, кодирующий молекулу сосудистой клеточной адгезии 1, расположен в области 31 и 32 полос короткого плеча 1й хромосомы (1p32-p31).

Группа учёных [Gardener H  et all, 2011] работала над проблемой поиска ассоциации SNP в генах, участвующих в воспалении и функции эндотелия, с атеросклеротическими поражениями. В общей сложности было изучено 197 SNP из 43 генов  на выборке из проб крови 287 доминиканцев, параллельно проводили ультрасонографию. Был проведён статистический анализ полученных данных на уровне отдельных генотипов и гаплотипов.

АСБ были обнаружены у 143 (47%) участников исследования. В 9и генах были найдены по крайней мере 1 SNP, связанный с АСБ: TNF, NOS2A, IL6R, TNFSF4, PPARA, IL1A, TLR4, ITGA2 и HABP2. Одиночные нуклеотидные полиморфизмы в TNFSF4, PPARA, TLR4, ITGA2 и HABP2 вошли в регрессионный анализ. Анализ гаплотипов выявил дополнительный ген интереса - VCAM1 (была выявлена взаимосвязь между гаплотипом, включающим гены HABP2, TLR4, NOS2A, PPARA и VCAM1 c кальцинированными АСБ).

USF1 – ген, кодирующий upstream-связывающий транскрипционный фактор 1, локализован на длинном плече 1й хромосомы в области 22 и 23 полос (1q22-q23).

USF1 является транскрипционным фактором регулирующим экспрессию многих генов метаболизма липидов и глюкозы. APOA5 – ген, продукт которого регулирует уровень ТГ. В исследовании [Laurila PP et all, 2009] были проанализированы аллельные варианты USF1 и APOA5 на выборке живых людей, страдающих атерогенной дислипидемией (n= 516), на аутопсийном материале - аортах забранных у мужчин среднего возраста, для которых были количественно измерены атеросклеротические поражения (n = 300), и пациентах с диагностированной ИБС (n = 1065). Мутация rs3135506 гена APOA5 оказалась взаимосвязана с размером фиброзных поражений аорты в выборке аутопсийного материала. Мутация гена USF1 rs2516839, также связанная с атеросклеротическим поражением на выборке аорт, показала ассоциацию с уровнем плазменных ТГ на выборке из проб крови пациентов с документированной ИБС. Результаты подтверждают роль генов APOA5 и USF1 в предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям, оба гена индивидуально ассоциированы с уровнем липидов крови и атеросклерозом аорты, но, возможно, эпистатически взаимодействуют.

В другом исследовании, затрагивающем данный ген, группой учёных [Kristiansson K  et all, 2008] был проанализирован аутопсийный материал (аорты) 700 мужчин среднего возраста, для которых быи проведены количественные морфометрические измерения коронарного атеросклероза. SNP rs2516839 гена USF1 оказался связан с наличием нескольких типов атеросклеротических поражений: ранних атеросклеротических бляшек, кальцинированных поражений. Носители мутантного аллеля rs2516839 имеют вдвое больший риск внезапной сердечной смерти.

Заключение

Данная статья содержит обширный перечень генов, локализованных в 1й хромосоме человека и ассоциированных с атеросклеротическими поражениями. Эта информация несомненно может быть полезной для медиков, в задачи которых входит профилактика атеросклероза, а также для молекулярных генетиков, планирующих проведение исследований в данной области.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.       Alizadeh Dehnavi R, de Roos A, Rabelink TJ, van Pelt J, Wensink MJ, Romijn JA, Tamsma JT. Elevated CRP levels are associated with increased carotid atherosclerosis independent of visceral obesity.// Atherosclerosis. 2008 Oct; 200(2): 417-23.

2.       Arvanitis DA, Flouris GA, Spandidos DA. Genomic rearrangements on VCAM1, SELE, APEG1and AIF1 loci in atherosclerosis.// J Cell Mol Med. 2005 Jan-Mar; 9(1): 153-9.

3.       Ben Assayag E, Shenhar-Tsarfaty S, Bova I, Berliner S, Usher S, Peretz H, Shapira I, Bornstein NM. Association of the -757T>C polymorphism in the CRP gene with circulating C-reactive protein levels and carotid atherosclerosis.// Thromb Res. 2009 Sep; 124(4): 458-62.

4.       Bressler J, Folsom AR, Couper DJ, Volcik KA, Boerwinkle E. Genetic variants identified in a European genome-wide association study that were found to predict incident coronary heart disease in the atherosclerosis risk in communities study.// Am J Epidemiol. 2010 Jan 1; 171(1): 14-23.

5.       Castillo-Díaz SA, Garay-Sevilla ME, Hernández-González MA, Solís-Martínez MO, Zaina S. Extensive demethylation of normally hypermethylated CpG islands occurs in human atherosclerotic arteries.// Int J Mol Med. 2010 Nov; 26(5): 691-700.

6.       Chen SN, Cilingiroglu M, Todd J, Lombardi R, Willerson JT, Gotto AM Jr, Ballantyne CM, Marian AJ. Candidate genetic analysis of plasma high-density lipoprotein cholesterol and severity of coronaryatherosclerosis. // BMC Med Genet. 2009 Oct 30; 10: 111.

7.       Chiu C, Ingles J, Lind JM, Semsarian C. Mutation analysis of the natriuretic peptide precursor B (NPPB) gene in patients with hypertrophic cardiomyopathy.// DNA Seq. 2006 Oct; 17(5): 392-5.

8.       Chu NF, Lin FH, Chin HC, Hong YJ. Association between interleukin-6 receptor gene variations and atherosclerotic lipid profiles among young adolescents in Taiwan.// Lipids Health Dis. 2011 Aug 12; 10: 136.

9.       Gardener H, Beecham A, Cabral D, Yanuck D, Slifer S, Wang L, Blanton SH, Sacco RL, Juo SH, Rundek T. Carotid plaque and candidate genes related to inflammation and endothelial function in Hispanics from northern Manhattan.// Stroke. 2011 Apr; 42(4): 889-96.

10.    Gorący J, Gorący I, Kaczmarczyk M, Parczewski M, Brykczyński M, Clark J, Safranow K, Ciechanowicz A. Low frequency haplotypes of E-selectin polymorphisms G2692A and C1901T give increased protection from coronary artery disease.// Med Sci Monit. 2011 Jun; 17(6): 334-40.

11.    Kawamoto R, Kohara K, Tabara Y, Miki T, Doi T, Tokunaga H, Konishi I. An association of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism and common carotid atherosclerosis.// J Hum Genet. 2001; 46(9): 506-10.

12.    Kettunen T, Eklund C, Kähönen M, Jula A, Päivä H, Lyytikäinen LP, Hurme M, Lehtimäki T. Polymorphism in the C-reactive protein (CRP) gene affects CRP levels in plasma and one early marker of atherosclerosis in men: The Health 2000 Survey.// Scand J Clin Lab Invest. 2011 Sep; 71(5): 353-61.

13.    Kjolby M, Andersen OM, Breiderhoff T, Fjorback AW, Pedersen KM, Madsen P, Jansen P, Heeren J, Willnow TE, Nykjaer A. Sort1, encoded by the cardiovascular risk locus 1p13.3, is a regulator of hepatic lipoprotein export.// Cell Metab. 2010 Sep 8; 12(3): 213-23.

14.    Kristiansson K, Ilveskoski E, Lehtimäki T, Peltonen L, Perola M, Karhunen PJ. Association analysis of allelic variants of USF1 in coronary atherosclerosis.// Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 May; 28(5): 983-9.

15.    Laurila PP, Naukkarinen J, Kristiansson K, Ripatti S, Kauttu T, Silander K, Salomaa V, Perola M, Karhunen PJ, Barter PJ, Ehnholm C, Peltonen L. Genetic association and interaction analysis of USF1 and APOA5 on lipid levels and atherosclerosis.// Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Feb; 30(2): 346-52.

16.    Lu Y, Feskens EJ, Boer JM, Imholz S, Verschuren WM, Wijmenga C, Vaarhorst A, Slagboom E, Müller M, Dollé ME. Exploring genetic determinants of plasma total cholesterol levels and their predictive value in a longitudinal study. // Atherosclerosis. 2010 Nov; 213(1): 200-5.

17.    Lynch AI, Boerwinkle E, Davis BR, Ford CE, Eckfeldt JH, Leiendecker-Foster C, Arnett DK. Pharmacogenetic association of the NPPA T2238C genetic variant with cardiovascular disease outcomes in patients with hypertension.// JAMA. 2008 Jan 23; 299(3): 296-307.

18.    McCaffrey TA, Consigli S, Du B, Falcone DJ, Sanborn TA, Spokojny AM, Bush HL Jr. Decreased type II/type I TGF-beta receptor ratio in cells derived from human atherosclerotic lesions. Conversion from an antiproliferative to profibrotic response to TGF-beta1.// J Clin Invest. 1995 Dec; 96(6): 2667-75.

19.    Nagai T, Ogimoto A, Okayama H, Ohtsuka T, Shigematsu Y, Hamada M, Miki T, Higaki J. A985G polymorphism of the endothelin-2 gene and atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy.// Circ J. 2007 Dec; 71(12): 1932-6.

20.    Pávková Goldbergová M, Spinarová L, Spinar J, Pařenica J, Sišková L, Groch L, Máchal J, Vašků A. Difference in angiotensinogen haplotype frequencies between chronic heart failure and advanced atherosclerosis patients - new prognostic factor? // Physiol Res. 2011; 60(1): 55-64. 

21.    Polgár N, Járomi L, Csöngei V, Maász A, Sipeky C, Sáfrány E, Szabó M, Melegh B.Triglyceride level modifying functional variants of GALTN2 and MLXIPL in patients with ischaemic stroke.// Eur J Neurol. 2010 Aug; 17(8): 1033-9.

22.    Roder C, Peters V, Kasuya H, Nishizawa T, Takehara Y, Berg D, Schulte C, Khan N, Tatagiba M, Krischek B. Common genetic polymorphisms in moyamoya and atherosclerotic disease in Europeans.// Childs Nerv Syst. 2011 Feb; 27(2): 245-52.

23.    Samani NJ, Braund PS, Erdmann J, Götz A, Tomaszewski M, Linsel-Nitschke P, Hajat C, Mangino M, Hengstenberg C, Stark K, Ziegler A, Caulfield M, Burton PR, Schunkert H, Tobin MD. The novel genetic variant predisposing to coronary artery disease in the region of the PSRC1 and CELSR2 genes on chromosome 1 associates with serum cholesterol.// J Mol Med (Berl). 2008 Nov; 86(11): 1233-41.

24.    Saukko M, Kesäniemi YA, Ukkola O. Leptin receptor Lys109Arg and Gln223Arg polymorphisms are associated with early atherosclerosis.// Metab Syndr Relat Disord. 2010 Oct; 8(5): 425-30.

25.    Sawabe M, Arai T, Araki A, Hosoi T, Kuchiba A, Tanaka N, Naito T, Oda K, Ikeda S, Muramatsu M. Smoking confers a MTHFR 677C>T genotype-dependent risk for systemic atherosclerosis: results from a large number of elderly autopsy cases that died in a community-based general geriatric hospital.// J Atheroscler Thromb. 2009 Apr; 16(2): 91-104.

26.    Scott L, Kerr A, Haydock D, Merrilees M. Subendothelial proteoglycan synthesis and transforming growth factor beta distribution correlate with susceptibility to atherosclerosis.//  J Vasc Res. 1997 Sep-Oct; 34(5): 365-77.

27.    Shirts BH, Hasstedt SJ, Hopkins PN, Hunt SC. Evaluation of the gene-age interactions in HDL cholesterol, LDL cholesterol, and triglyceride levels: the impact of the SORT1 polymorphism on LDL cholesterol levels is age dependent.// Atherosclerosis. 2011 Jul; 217(1): 139-41.

28.    Soemedi R, Topf A, Wilson IJ, Darlay R, Rahman T, Glen E, Hall D, Huang N, Bentham J, Bhattacharya S, Cosgrove C, Brook JD, Granados-Riveron J, Setchfield K, Bu'lock F, Thornborough C, Devriendt K, Breckpot J, Hofbeck M, Lathrop M, Rauch A, Blue GM, Winlaw DS, Hurles M, Santibanez-Koref M, Cordell HJ, Goodship JA, Keavney BD. Phenotype-specific effect of chromosome 1q21.1 rearrangements and GJA5 duplications in 2436 congenital heart disease patients and 6760 controls.// Hum Mol Genet. 2012 Apr 1; 21(7): 1513-20.

29.    Yasuda H, Kamide K, Takiuchi S, Matayoshi T, Hanada H, Kada A, Yang J, Miwa Y, Yoshii M, Horio T, Yoshihara F, Nakamura S, Nakahama H, Tei C, Miyata T, Kawano Y. Association of single nucleotide polymorphisms in endothelin family genes with the progression of atherosclerosis in patients with essential hypertension.// J Hum Hypertens. 2007 Nov; 21(11): 883-92.