¹ Научно-исследовательский институт атеросклероза, Инновационный Центр Сколково. (г. Москва, Сколково);  

² Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии Российской академии медицинских наук (г. Москва);

 ³ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития России (г. Москва).

Посмотреть информационную страницу сборника 

Резюме

                Атеросклероз  развивается вследствие тканевого накопления окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), формирующего клеточный иммунный ответ, который определяет переход клеток сосудистой стенки артерии на путь атерогенеза. Интерлейкины являются одними из основных регуляторов воспалительного процесса, как на молекулярном, так и на клеточном уровнях. В настоящем обзоре обсуждается роль основных семейств интерлейкинов в атерогенезе в связи с механизмом их  действия и оценивается вклад отдельных членов семейства в развитие атеросклеротических поражений.

Введение

                Интерлейкины (IL) - это широкая группа белков, непосредственно участвующая в формировании реакций иммунного ответа, когда клетка и целостный организм подвергаются стрессовым факторам, таким как  воздействие аллергенов, вирусная инвазия, окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Интерлейкины комплексно регулируют процессы клеточной пролиферации и повреждений. Следует отметить, что интерлейкины связаны с активацией ангиогенеза и развитием апоптоза.

                Интерлейкиновый каскад сопряжен с регуляцией экспрессии тканевых факторов, таких как фактор некроза опухоли (TNF-α), ростовые факторы (VEGF) и синтез про- и антивоспалительных цитокинов.

Развитие атеросклеротической бляшки – это сложный многостадийный процесс, который, вероятно, инициируется в условиях перехода активных макрофагов на воспалительный путь функционирования, что сопровождается оверэкспрессией семейства генов IL-1, связанных с их провоспалительным действием на эндотелиоциты сосудистой стенки. Взаимодействием IL-1β и антагониста рецептора IL-1R определяется развитие атеросклеротических поражений сосудистой стенки [1,2].

                Вероятно, повышение концентрации окисленных ЛПНП формирует иммунный ответ в виде запуска интерлейкинового каскада (взаимодействие IL-1β/ IL-1R), что ведет к гиперсинтезу провоспалительных цитокинов и дальнейшей активации компенсаторных защитных путей на клеточном уровне.

                Механизм действия интерлейкинов может быть представлен активацией транскрипции ключевых генов и "лиганд-рецептор" взаимодействием на поверхности макрофагов, гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов.

 В процессе формирования  пенистых клеток из макрофагов экспрессия генов существенно изменяется под влиянием различных генов белкового семейства интерлейкинов: одни из них резко снижают свою экспрессию, а другие, напротив, повышают ее при увеличении количества триглицеридов в пенистых клетках [3,4]. Кроме того, некоторые интерлейкины регулируют процессинг специфических белков апоптоза, что является важным при изменении клеточного окружения во время развития атеросклеротической бляшки.

 Регуляция экспрессии генов при развитии воспаления в сосудистой стенке и изменении генетического и клеточного статуса атеросклеротической бляшки представляет собой тонкий и комплексный механизм взаимодействия разных групп интерлейкинов как между собой, так и с другими генами, модуляторами которых они являются.

                Одним из основных генов, который имеет важное значение в регуляции воспалительного процесса в клетке, является интерлейкин-1(IL-1). IL-1 включает в себя две молекулы IL-1α и IL-1β, которые обладают похожими биологическими функциями . IL-1β непосредственно связан с экспрессией фактора некроза опухоли (TNF-α), активизируя провоспалительный ответ на клеточном уровне и повышая экспрессию молекул адгезии в эндотелиоцитах. IL-1α ,напротив, действует как внутриклеточный регулятор транскрипции [5]. IL-1 осуществляет сигналинг с помощью двух типов рецепторов: IL-1RI, который узнает обе молекулы IL-1β и IL-1α, и рецептор-антагонист IL-1Ra, осуществляющий, как предполагается, негативную регуляцию сигналинга.  Ранее было показано, что экспрессия IL-1β и  его рецептора-антаганиста IL-1Ra существенно выше в артериях, имеющих атеросклеротические поражения, что коррелирует с уровнем мРНК маркеров Т-клеток (CD3) и макрофагов (CD68) [6]. Инсерция фрагмента длинной 86 п.о в кодирующей последовательности IL-1Ra значительно изменяет характер воздействия рецептора на IL-1β [7].

                Для IL-10 было показано, что в макрофагах, дифференцированных из клеток костного мозга, этот ген регулирует экспрессию гена фактора роста эндотелия (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), таким образом, воздействуя на ангиогенез сосудов на тканевом уровне[8], что является важным свойством при изучении механизмов регенерации клеток, имеющих атеросклеротические поражения. Такое свойство IL-10 позволяет использовать этот цитокин для предупреждения развития атеросклеротических поражений в стенке артерии. С помощью метода магнитно-резонансной томографии в ходе трансплантации удалось осуществить таргетный перенос гена IL-10  в составе клеток костного мозга, для поэтапного мониторинга его терапевтического эффекта и предупреждения дальнейшего развития атеросклероза [9].

                Другим провоспалительным цитокином, секретируемым активированными T-клетками, является интерлейкин-17 (IL-17).  IL-17 – это семейство белков, в котором идентифицировано более пяти лигандов и различных рецепторов [10,11].  Один из рецепторов IL-17A приводит к активации TNF-α, IL-1 и MCP-1, молекула межклеточной адгезии, что имеет значение при взаимодействии макрофагов с клетками сосудистой стенки [12,13]. Роль IL-17  в атерогенезе пока еще не ясна, но есть уже некоторые данные, указывающие на его проатерогенную функцию.

 IL-33 – это особенный цитокин, который относится к семейству IL-1, что было установлено по сходству конформации белка, для которой характерна трехмерная β-складчатая структура [14]. IL-33 функционирует как типичный цитокин, взаимодействуя с рецепторным комплексом ST2L [14,15] и репрессирует транскрипцию в результате связывания с H2A-H2B комплексом нуклеосомы, изменяя компактизацию хроматина [16]. При формировании иммунного ответа, обычно, IL-33 участвует в рецепторном сигналинге между T-хелперными клетками (Th1/Th2-сигналинг). Введение ApoE^-/- мышам IL-33 приводило к существенному уменьшению размера атеросклеротических поражений сосудистой стенки аорты и снижению количества макрофагов и CD3⁺ T-клеток в бляшке [17]. Кроме того, у этих мышей после инъекции IL-33 наблюдалось заметное повышение количества IgM антител, обладающих защитным эффектом против действия окисленных ЛПНП.

                Эти наблюдения свидетельствуют о том, что интерлейкин-33 (IL-33) участвует в регуляции атерогенеза и  может играть защитную роль при развитии атеросклероза.

Участвуя в формировании иммунного ответа, интерлейкины различным образом регулируют экспрессию тканевых факторов апоптоза и ангиогенеза, генов-переключателей каскадов метаболизма, разными способами осуществляют лиганд-рецептор взаимодействия, управляя меж- и внутриклеточным сигналингом, таким образом проявляя свою про- и антиатерогенную функцию (табл1.).

Таблица 1. Функциональные особенности регулирования атерогенеза с помощью интерлейкинов

Заключение.

 В целом роль интерлейкинов в развитии атеросклероза в настоящее время не ясна, но эти молекулы, несомненно, осуществляют тонкое и многогранное регулирование экспрессии ключевых генов, определяющих основные процессы, приводящие в итоге к образованию нестабильной атеросклеротической бляшки. Иммунный ответ клеток сосудистой стенки на накопление модифицированных ЛПНП – это основной процесс, через который происходит действие интерлейкинов на остальные структурные звенья генетической сети, что выражается, в конечном итоге, в последовательном, поэтапном развитии атеросклеротических поражений в сосудистой стенке артерии.

 Список литературы

1. Iida S., Komiyama N  Balance between Interleukin1-β and Interleukin -1Receptor antagonist in the development of Atherosclerosis. A polymorphism in the Interleukin-11Receptor antagonist. //  Circ J 2009; 73: 1401-1402

2. Loppnow H, Libby P. Comparative analysis of cytokine induction in human vascular endothelial and smooth muscle cells. // Lymphokine Res 1989; 8: 293-299

3. Persson J, Nilsson J, Lindholm M Cytokine response to lipoprotein lipid loading in human monocyte-derived macrophages. // Lipids in Health and Disease 2006; 5;17:1-8

4. Stollenwerk M, Lindholm M, Porn-Ares M, Larsson A, Nilsson J, Ares M Very low-density lipoprotein induces interleukin 1-beta expression in macrophages. // Biochem Biophys Res Commun 2005; 335: 603-608

5. Dinarello C, Biologic basis for interleukin-1 disease. // Blood 1996; 87: 2095-2147

6. Olofsson P, Sheikine Y, Jatta K, Ghaderi M, Samnegӓrd A, Eriksson P et al. A functional interleukin-1 receptor antagonist polymorphism influences atherosclerosis development: The interleukin-1β: interleukin-1 receptor antagonist balance in atherosclerosis. // Circ J 2009; 73: 1531-1536

7. Arend W, Guthridge C, Biological role of interleukin1 receptor antagonist isoforms. // Ann Rhem Dis 2000; 59: 60-64

8. Wu W, Llewellyn O, Bates D, Nicholson L, Dick A  IL-10 regulation of macrophage VEGF production is dependent on macrophage polarisation and hypoxia.// Immunobiology 2010; 215(9-10):796-803.

9. Sun J, Li X, Feng H, Gu H, Blair T, Li J, Soriano S, Meng Y, Zhang F, Feng Q,        Yang X. Magnetic resonance imaging of bone marrow cell-mediated interleukin-10 gene therapy of atherosclerosis. // PLoS One 2011; 6(9): 1-6

10. Moseley T, Haudenschild D, Rose L, Reddi A. Interleukin-17 family and IL-17   receptors. // Cytokine Growth Factor Rev. 2003 Apr;14(2):155-74.

11. Weaver CT, Hatton RD, Mangan PR, Harrington LE. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages.//Annu Rev Immunol. 2007;25:821-52.

12. Jovanovic D, Di Battista J, Martel-Pelletier J, Jolicoeur F, He Y, Zhang M, Mineau F, Pelletier JP. IL-17 stimulates the production and expression of proinflammatory cytokines, IL-beta and TNF-alpha, by human macrophages.// J Immunol. 1998; 1; 160(7): 3513-21.

13. Chen S, Crother T, Arditi M Emerging role of  IL-17 in Atherosclerosis.// J Innate Immun 2010; 2: 325-333

14. Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy E, et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor related protein ST2 and induces T-helper type 2 - associated cytokines. // Immunity 2005; 23: 479-490

15. Carriere V, Roussel L, Ortega N, Lacorre D, Americh L, Aguilar L, Bouche G, Girard J IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor is a chromatin-associated nuclear factor in vivo. // PNAS 2007; 104: 282-287

16. Roussel L, Erard M, Cayrol C, Girard J Molecular mimicry between IL-33 and KSHV for attachment to chromatin through the H2A-H2B acidic pocket. // EMBO Rep 2008; 9: 1006-1012

17. Miller A, Xu D, Asquith D, Denby L, Li Y, Sattar N, Baker A, McInnes I, Liew F IL-33 reduces the development of atherosclerosis. // J Exp Med 2008; 205: 339-346