|
Читинская государственная медицинская академия (г. Чита)
Корь – инфекция с поражением иммунной системы, развитием иммунодефицита /ИД/ и аутоиммунных осложнений (демиелинизацией). Иммунитет против вакцинных штаммов кори контролируется клеточным и гуморальным (sIgA, IgG) иммунитетом. [17] У здоровых взрослых серопозитивных лиц выявляются защитные клоны Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+; в основном CD4+ /т.е. Th/), специфичные для протеинов Н, F, М, NP (вернее, комплексу эпитопов данных белков с HLA). [17] Младенцы первых месяцев жизни болеют корью крайне редко (предположительно защищают материнские антитела /АТ/). При аплазии и дисплазии тимуса корь может закончиться летально. [5] Дети с врожденным дефицитом Т-клеток наиболее подвержены действию коревой (и герпетической) инфекции. [22] Агаммаглобулинемические пациенты могут выздороветь. [17]
Клеточный иммунитет (т.е. защита Тс /Т-киллерами/, Тh1, интерферонами /ИФ/, фактором некроза опухоли /ФНО-альфа/; стимуляторы - ИФ, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-23) считается основным в защите. [17] Выздоровление от кори связывают с действием Т-клеток (но не в мозге) и ИФ. [28] Начальный Т-клеточный ответ включает работу Тс (CD8+) и Th1 (CD4+) клеток. Позднее доминирует гуморальный иммунный ответ, снижается активность макрофагов. Длительное подавление клеточного иммунного ответа повышает восприимчивость к вторичным инфекциям, что обуславливает большинство случаев гибели от заболевания. [23] В нервной ткани ИФ являются главным фактором защиты. [ ЦНС защищают Т-лимфоциты нецитотоксическим путем, что зависит от ИЛ-12 и ИФ-гамма (этот механизм опирается на Jak/STAT сигналинг). [28] ] Продукцию ИФ-гамма стимулируют ИЛ-12 и ИЛ-18. Считается, что ИФ-гамма синтезируется в неспецифических (суммативных) Т-лимфоцитах. [28]
Рецепцию ИФ I типа предотвращают белки вируса кори (MeV) Р и V (взаимодействуя с STAT-1 и Jak1). Протеины С и V блокируют сигналинг от ИФ-альфа/бета и ИФ-гамма. [14] Белки V могут интерферировать, инактивировать альфа/бета-ИФ и ИФ-гамма-сигналинги через взаимодействие с трансдукторами сигнала и активатором транскрипции белков STAT1 и STAT2. Ингибиция ИФ-гамма-сигналинга происходит в присутствии STAT2. [25]
Ключевым фактором оркестровки клеточного иммунного ответа является ИЛ-12. ИЛ-12 синтезируется моноцитами/макрофагами in vitro через связывание CD46 (= рецептором для MeV). [23] ИЛ-12 является мощным индуктором синтеза ИФ-гамма ЕКК-ми и Т-лимфоцитами, необходимого для развития Th1. [23] Взаимодействие вируса кори с CD150+ (ДК или макрофагов) снижает их способность синтезировать ИЛ-12 в ответ на агонисты TLR4 (Toll-подобных рецепторов). [19]
Гуморальный иммунитет (т.е. защита АТ-ми с участием регуляторов – интерлейкина-1 /ИЛ-1/, ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5, ИЛ-10-?). Дети с агаммаглобулинемией болеют не тяжелее других детей, выздоравливают от кори, могут успешно иммунизироваться против нее. [5,23] У 80% больных АТ обнаруживаются в первый день появления сыпи (к концу высыпания - у всех пациентов). После перенесенной инфекции АТ остаются на низком уровне, но в протективной концентрации. [17] АТ (постинфекционные, материнские) защищают только от малой вирусной нагрузки. Защитными считаются АТ к F- и Н-белку. Антител к М-белку (матриксному белку) образуется мало, но они всегда присутствуют в случае атипичной кори. Выявляются АТ и к нуклеокапсиду вируса (к NP-белку). [7] АТ к антигенам вируса кори определяются на 10-14 день с момента заражения (за 2-3 дня до появления сыпи), достигают пика к концу месяца (к 4-6 неделе), держатся на высоком уровне, затем к 5 годам уровень несколько снижается до исходного и может сохраняться в течение многих лет. [17] К 60 дню от начала заболевания обнаруживаются только IgG (редко IgA). [5] Иммуноглобулины подклассов IgG2 и IgG4 роли в защите почти не играют. [17] С третьего дня сыпи начинают преобладать вируснейтрализующие АТ и выявляемость вируса резко снижается.
Рецепция. Вирус кори (MeV) входит в клетки при нейтральном значении рН. Н-белок (фактор адгезии: гемагглютинин) вируса связывается с рецептором, F-белок обеспечивает слияние вирусной и клеточной мембран. MeV взаимодействует с CD150 (SLAM), TLR2, Fc-gamma-RII, рецепторами эпителиальных клеток; ослабленный вирус, вакцинные штаммы – и с CD46. [16] [IgG к Н-белку (гемагглютинину) может повышать инфекционность (вход MV в клетки и через Fc-гамма-R, а также комплементзавивимо.] Согласно данным Rory D. de Vries и соавт. /2012 г./ вирус кори инфицирует предпочтительно CD45RA Т-лимфоциты памяти и фолликулярные В-лимфоциты. [20] Инфицированные вирусом кори Foxp3+CD25+CD4+ Treg обнаруживаются на периферии и в мозге. [18]
Вирус кори инфицирует преимущественно CD150-экспрессирующие клетки. Обнаружена прямая корреляция между количеством клеток, экспрессирующих CD150, и степенью вирусной нагрузки. Отсюда лимфотропизм и иммуносупрессивность вируса кори. Полиморфизм CD150 влияет на вариативность иммунного ответа. [29] [ CD150 (= SLAM; hSLAM - human signaling lymphocytic activation molecule) - активационная молекула лимфоцитов. Экспрессируется активированными CD4 и CD8 Т-клетками крови и селезенки, макрофагами, дендритными клетками, а также активированными В-лимфоцитами, Т-клетками памяти, Treg (регуляторными Т-лимфоцитами), незрелыми тимоцитами [19], CD150+ эпителиальными клетками. Молекулы CD150 (SLAM) регулируют продукцию ИЛ-4 и ИЛ-13 Т-хелперами 2 типа (Th2), а также ИЛ-12, ФНО-альфа, NO макрофагами. ]
CD46 (мембранный ингибитор системы комплемента всех ядерных клеток [13]) – рецептор вакцинного, ослабленного вируса кори. Молекулы CD46 считаются дополнительными рецепторами для гемагглютинина вируса кори. Начало использования CD46 сочетается с затуханием кори. [13] [СD46 - рецептор не только для вируса кори, но и для белка М стрептококков группы А [10], аденовирусов, вирусов герпеса /HHV-6/, нейссерий (менингококков). Надмембранная часть CD46 похожа по форме на хоккейную клюшку, включает 4 коротких повтора консенсуса (SCR-1–SCR-4). В изгибе есть гидрофобные сайты, с которыми связываются C3b и C4b. CD46 играет роль в запуске аутофагии. Молекулы CD46 в совокупности с лигандами вируса кори образуют сотовую структуру.] Если в клетки грызунов внести CD46 человека, то такие клетки начинают поражаться вирусом кори. Связывание вируса подавляется моно- и поликлональными АТ к CD46.
MeV-инфицированные клетки через белок F (но не через Н) активируют альтернативный путь системы комплемента /АПК/; с клетками связывается фрагмент C3b (+ белок F), не инактивирующийся ингибитором CD46. Сам вирус тоже запускает АПК. [8] Белок F запускает АПК в присутствии CD46 и CD55. [15] Есть данные о том, что АТ к гемагглютинину (белку Н) вируса связываются лишь одним сайтом, поскольку расположение белка Н на вибрионе более редкое, чем расстояние между АГ-связывающими участками молекул IgG или IgM. Такое сцепление не приводит к конформационному открытию точек сцепления АТ с FcR или с C1q (то есть АТ-зависимая активация СК на поверхности вируса невозможна).
Инфицированные вирусом кори линии клеток человека активируют систему комплемента по АПК в отсутствии АТ. Активация комплемента ведет к избыточной фиксации фрагмента C3 на клеточной мембране, но не к лизису. Внесение в систему АТ IgG или F(ab)2 к антигенам вируса кори усиливает лизис, хотя не увеличивают количество фиксированного С3. Данный феномен [присутствие IgG повышает биологическую активность фиксированного комплемента] не ограничен этой системой. [9] Похожее явление происходит при активации АПК клетками Raji, эритроцитами кролика и бактериями. Вероятное объяснение: С3b ковалентно связывается с IgG и таким образом становится более стойким к инактивации факторами I и Н, чем С3b, сцепленный с мембраной клетки. Лизис ядерных клеток зависит от соотношения активаторов и в меньшей степени от системы комплемента. [9] Ядерные клетки способны защищать себя от комплементарного лизиса везикуляцией (сбросом блебсов) поврежденного участка мембраны. Одно и то же количество мембраноатакующих комплексов при медленной атаке не убивает клетки, а при быстрой может привести к эффективному лизису. [На опухолевых клетках было показано, что комплементарный лизис протекает легко, если репарация мембран заторможена ингибитором синтеза белка (puromycin) или ингибитором синтеза липидов (типа clofibrate).] [9]
Поражение лимфоидной ткани. Вирус имеет тропизм к моноцитам, лимфоцитам (репликация в ЛУ). [26] При кори поражаются вся лимфоидная ткань (репликация вируса в клетках лимфатических узлов /ЛУ/, опустошение ЛУ [20]), клетки слизистых оболочек дыхательных путей, пищеварительной системы, кожи. В лимфоидной ткани наблюдается истощение лимфоцитов в Т- и В-области (в отсутствии повышенного апоптоза). [20] Вирусы индуцируют апоптоз тимоцитов; in vitro (в культуре) - апоптоз некоторых Т-клеток. [19] В ЛУ, миндалинах, аденоидах, тимусе, селезенке, пейеровых бляшках и в аппендиксе обнаруживаются многоядерные гигантские клетки. [17] [ Гигантские клетки с вирусным антигеном выявляются также в местах кожных поражений и пятнах Коплика. [1] ] Наблюдается острое разрастание лимфоидных и ретикулярных элементов. В сыворотке определяются растворимые молекулы CD4, CD8, ИЛ-2R, бета-2-микроглобулин. [19] У погибших поражен эндотелий ЛУ, эндотелий, эпителиальный клетки и макрофаги тимуса. [7, 19]
В экспериментальной модели на обезьянах показано, что на пике репликации вирусов инфицировано до 10% Т-лимфоцитов и 30% В-лимфоцитов. В периферических тканях инфицируются преимущественно лимфо¬циты, ДК и в гораздо меньшей степени эпителиальные клетки. После вскрытия инфицированных корью макак высокая вирусная нагрузка (флуоресценция) показана в лимфоидной ткани (миндали¬нах, паховых ЛУ, трахеобронхиальных ЛУ, селезенке, кишечнике), трахее, стенке желудка. Флуоресценция не наблюдалась в щитовидной железе, сердце, печени, почках, надпочечниках, поджелудочной железе, мочевом пузыре, мозге. После выздоровления обезьян вирус не выявлялся во внутрен¬них органах и лимфоидной ткани, но продолжал обнаруживаться в коже (флуоресценция в кератиновом слое рогового слоя кожи) и полости рта (деснах, языке ...). [24]
Поражение иммунной системы вирусом ведет к преходящей (у выздоровевших), но тяжелой (вплоть до анергии) общей (и местной) иммуносупрессии больных. У больных нарушается активность лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток /АПК/ (обесценивается их значимость [20]). Пролиферация лим¬фоцитов снижается даже в присутствии мертвого вируса кори; не исключен сбой меха¬низма хоминга лимфоцитов. [19] Дефицит клеточного ИО определяет возможное обострение хронического туберкулеза и дизентерии [6] (требующих перевеса Th1); способствует развитию персистирующей коревой инфекции. Параллельно с инфильтрацией Т-лимфоцитов в В-клеточные фоллику¬лы временно исчезает реакция на токсоплазмин, туберкулин (кожную пробу Ман¬ту). [6, 20]
Изменяется профиль цитокинов в направлении подавления защитного клеточного иммунитета (снижение синтеза ИЛ-12, ИФ …) и доминирования гуморального звена иммунитета (рост ИЛ-10); изменяются ИФ-альфа/бета сигнальные пути. [16, 20] Цитоки¬ны Th2 подавляют Th1 (клеточный иммунный ответ /ИО/) и стимулируют гуморальный, что ведет к увеличению уровня IgE. [3, 4] Повышенные уровни ИФ-гамма наблюдаются во время коревой сыпи, но когда сыпь убывает, ИЛ-4 остает¬ся повышенным на протяжении недель (до¬минирование Th2 ответа). Сыпь при кори предположительно связана с реакцией Th1 на вируспораженные клетки. [27] У детей с Т-клеточным ИД сыпи нет.
После острой инфекции глубокий ИД может продолжаться несколько недель или месяцев, что определяет сниженную эффективность вакцинации. [20] "Перевес" гуморального иммунного ответа определяет супрессию клеточного иммунитета от нескольких недель до 1,5-2 лет. Отмечают парадокс при кори: острая фаза заболевания связана не только с подавлением иммунной системы /ИС/, но и с активацией ИС (индукция гуморального и клеточного иммунного ответа обеспечивает пожизненный иммуни¬тет). [20]
|
Снижение; поражение
(механизмы ИД)
|
Повышение (в крови)
|
|
Поражение
лимфоидной ткани; инфицирование моноцитов, макрофагов (т.е.
АПК), лимфоцитов.
|
Повышается продукция ИЛ-1-бета.
|
|
Нейтропения (cнижение количества и активности) [23] /?/
|
Чаще лейкоцитоз.
|
|
Преходящая лимфопения, [12, 19, 20, 24] Лимфопения не из-за повышенного апоптоза
неинфицированных клеток, а предположительно
из-за гибели пораженных клеток. [24] Снижение лимфопролиферативных ответов. [20,
23]
|
Повышение Treg лимфоцитов (CD4+CD25+ CD127low).
Данные клетки продуцируют ИЛ-10 (у взрослых
больных корью). [12, 21]
|
|
Подавление клеточного иммунитета и,
соответственно,
проявлений кожных проб на
ГЗТ (гиперчувствительность замедленного типа).
|
Увеличение уровня
IgE,
антивирусных АТ после инфекции. [3, 4]
|
|
Синтез ИЛ-12 заметно подавлен. [11,17,23]
Снижена экспрессия ИЛ-2 на поверхности лим-фоцитов
крови после контакта с инфицированными вирусом кори культурами клеток. [2]
Выработка
и уровень ФНО-альфа уменьшается. [3,4] Дефицит ФНО-альфа может способствовать
снижению лимфопролиферативной активности. [17] Значительное ингибирование
продукции ИФ-гамма (что контролируется реакцией CD4+CD25+ Т-клеток в ответ на
анти-CD3 стимулятор). [12]
Снижение активности NK-клеток. [23]
|
Повышение уровня
ИЛ-4 [19], ИЛ-10.
Th1 профиль цитокинов в начальной стадии
заболевания, Th2 – позже. [19] Тh2 активны в течение всего
заболевания. У больных животных в
модели (снижается продукция ИЛ-12) повышается синтез ИЛ-4 мононуклеарами крови.
|
Примечание. Незначительное
различие в количестве
CD4CD25+ Т-клеток и CD4CD25high
Т-клеток крови. [12]
Таким образом, иммунопатогенез кори связан со всеми основными факторами защиты (фагоцитарный аппарат, система комплемента, клеточный и гуморальный иммунитет). Развитие глубокого ИД по клеточному иммунитету и вторичное инфекцирование может привести к фатальному результату.
Литература
1. Джавец Э., Руководство по медицинской микробиологии / Э. Джавец, Дж.Л. Мельник, Э.А. Эйдельберг. - Т.3. - М.: Медицина,1982. – 444 с.
2. Иммунологические показатели у больных эпидемическим паротитом / А.П. Агафонов, М.А. Стрельцова, И.М. Суслопаров, Г.М. Игнатьева // Вопросы вирусологии. - 2001. - N 3. - C. 30-33.
3. Лабораторная диагностика коревой инфекции и мониторинг иммунизации против кори: Меморандум Совещания ВОЗ // Бюллетень ВОЗ. - 1994. - N 2. - С. 22-26.
4. Патогенетические аспекты коревой инфекции: Меморандум Совещания ВОЗ // Бюллетень ВОЗ. - 1994. - N 2. - С.16-21.
5. Попов В.Ф. Корь и коревая вакцина Л-16 / В.Ф. Попов.- М.: Триада-Х, 2002.–192 с.
6. Руководство по инфекционным болезням / Ред. - член-корр. РАМН проф. Ю.В.Лобзин - СПб.: Фолиант, 2000. – 936 с.
7. Юминова Н.В. Патогенез коревой инфекции и механизмы формирования противокоревой невосприимчивости / Н.В. Юминова // Эпидемиология. Вакцинопрофилактика. - 2003. - N 3 (10). - С. 28-30.
8. Cell surface activation of the alternative complement pathway by the fusion protein of measles virus / P. Devaux, D. Christiansen, S. Plumet, D. Gerlier // J. General Virology. - 2004. - V. 85, Pt. 6, P. 1665-1673.
9. Characterisation of the inflammatory cell infiltrate in chronic hyperplastic candidosis of the oral mucosa / D.W. Williams, A.J. Potts, M.J. Wilson et al. // Journal of Oral Pathology and Medicine. - 1997. - V. 26, N 2. - P. 83-89.
10. Donnenberg A.D. Clnical application of flow cytometry / A.D. Donnenberg // Handbook of human immunology. - Boca Raton, N.Y., 1997. - P. 381-476.
11. Encyclopedia of Immunology. - V. 4. - Academic Press, 1998. - P. 1869-2516.
12. Effects of interleukin-12 and interleukin-15 on measles-specific T-cell responses in vaccinated infants / H.A. Gans, L.L. Yasukawa, C.Z. Zhang et al. // Viral Immunology. - 2008. - V. 21, N 2. -P. 163-172.
13. Ferreira C.S.A. Measles virus: early infection, progression and pathogenesis in a transgenic mouse model / C.S.A. Ferreira // http://repositorio.ul.pt/handle/10451/2004
14. Fontan J.M. Regulation of interferon signaling by the C and V proteins from attenuated and wild-type strains of measles virus / J.M. Fontana, B. Bankamp, W.J., P.A. Rota // Virology. - 2008. - V. 374, N 1. - P. 71-81.
15. High-density rafts preferentially host the complement activator measles virus F glycoprotein but not the regulators of complement activation / A. Ghannam, D. Hammache, C. Matias et al. // Mol. Immunol. - 2008. - V. 45, N 11. - P. 3036-3044.
16. Immunosuppression caused by measles virus: role of viral proteins / Y.M. Kerdiles, C.I.Sellin, J.Druelle, B.Horvat // Rev. Med. Virol. - 2006.- V. 16, N 1. - P. 49-63.
17. Infectious Diseases / Edited by S.L. Gorbach, J.G. Barlett, N.R. Blacklow. - Lippincott Williams Wilkins. A Wolters Kluwer Company. - Philadelphia, Baltimore, N.Y., London, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokyo. - 2004. - 10000 p.
18. Interplay between virus-specific effector response and FoxP3+ regulatory T cells in measles virus immunopathogenesis / C.I. Selin, J.F. Jegou, J. Renneson et al. // PLoS One. - 2009. - V. 4, N 3. – P. 4948.
19. Ludlow M. Schneider-Schaulies J. Systemic spread of measles virus / М. Ludlow, I. Allen // Thromb. Haemost. - 2009. - V. 102. - P. 1050-1056.
20. Measles Immune Suppression: Lessons from the Macaque Model / D. Rory Vries, Stephen McQuaid, Geert Amerongen et al. // 2012.
21. Measles virus infection in adults induces production of IL-10 and is associated with increased CD4+ CD25+ regulatory T cells / X.L. Yu, Y.M. Cheng, B.S. Shi et al. // Journal of Immunology (Baltimore). - 2008. - V. 181, N 10, P. 7356-7366.
22. Medical Microbiology and Immunology / W. Levinson, E. Jawetz. - Prentice-Hall International, 1994. – 523 p.
23. Natural measles causes prolonged suppression of interleukin-12 production / S.F. Atabani, A.A. Byrnes, A. Jayen et al. // The Journal of Infectious Diseases. - 2001. - V. 184, N 1. - P. 1-9.
24. Predominant Infection of CD150+ Lymphocytes and Dendritic Cells during Measles Virus Infection of Macaques / L. Rik Swart, Martin Ludlow, Lot de Witte et al. // 2007.
25. Ramachandran A. STAT2 is a primary target for measles virus V protein-mediated alpha/beta interferon signaling inhibition / A. Ramachandran, J.P. Parisien, C.M. Horvath // Journal of Virology. - 2008. - V. 82, N 17. – P. 8330-8338.
26. Reuter D. Measles virus infection of the CNS: human disease, animal models, and approaches to therapy / D. Reuter, J. Schneider-Schaulies // Medical Microbiology and Immunology. – 2010. - V. 199, N 3. - P. 261-271.
27. Role of CD8+ lymphocytes in control and clearance of measles virus infection of rhesus monkeys / S.R. Permar, S.A. Klumpp, K.G. Mansfield et al. // J. Virol. - 2003. - V. 77. - P. 4396–4400.
28. Stubblefield P.S.R. T-cell, IL-12 and IF-gamma driven viral clearance in measles virus-infected brain tissue / P.S.R. Stubblefield, М. Widness, A.D. Levine // J. Virology. - 2011. - V. 85, N 7. - P. 3664- 3676.
29. The association of CD46, SLAM and CD209 cellular receptor gene SNPs with variations in measles vaccine-induced immune responses / I.G. Ovsyannikova, I.H. Haralambieva, R.A. Vierkant et al. // Human Heredity. - 2011. - V. 72, N 3. - P. 206-223.
|
