|
Читинская государственная медицинская академия (г. Чита)
Способ изложения одной и той же информации может быть разным. Представленное разделение по уровням удобно для поиска нужного раздела, внесения дополнительного материала, не требует художественного стиля (т.е. резко повышает КПД). [Данным стилем удобнее работать в программе Lexicon.]
Сокращения: ВДП – верхние дыхательные пути; ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (крови); ДК – дендритные клетки; ДС – дыхательная система; ЖКТ – желудочно-кишечный тракт; ИД - иммунодефицит; ИЛ – интерлейкины; ИФ - интерфероны; КПД – коэффициент полезного действия; ЛУ - лимфатические узлы; СО – слизистые оболочки; ССС – сердечно-сосудистая система; ФНО – фактор некроза опухолей; ЦНС - центральная нервная система; MeV – вирус кори; SSPE - подострый склерозирующий панэнцефалит /ПСПЭ/.
Вирус кори (measles virus /= MeV/; род Morbillivirus, семейство Paramyxoviridae) включает линейную несегментированную минус-РНК цепь, окружен белково-липидной оболочкой. Липидный слой вируса повторяет состав цитоплазматической мембраны клетки-хозяина. Вирион включает 2 неструктурных (V, C) и 6 структурных белков - гликопротеины Н (гемагглютинин), F (белок адгезии), N (нуклеопротеид), М, P, L. Белок F ответственен и за гемолиз (эритроцитов обезьян; оптимум рН 8,0). Нейраминидазной активности у компонентов вируса нет. Диаметр вириона – 120-250 нм. Вирус обладает гемагглютинирующей, гемолизирующей, комплемент-связываю-щей активностью. В окружающей среде вирус инактивируется через 30 минут. На сборку вириона предположительно влияют такие компоненты клетки хозяина, как HSP-72, Prdх1, тубулин, казеинкиназа, актин. Корь - антропонозное заболевание. Резервуаром вирусов явля¬ются человек и обезьяны. Определяющий фактор в распространении инфекции - состояние коллективного иммунитета населения. Для полной за¬щиты от кори необходима иммунизация 94-97% детей до 15-месяч¬ного возраста. [8]
Короткий вариант патогенеза. Входные ворота - СО ВДП; может быть конъюнктива глаз Первичная репродукция в клетках слизистых и подслизистых Кровь (виремия) Поражение лимфоидной ткани (…), лимфопения Гибель чаще от оппортунистических инфекций ДС и ЖКТ на фоне ИД (летальность от 0,01% в развитых до 10% в развивающихся странах).
Патогенез (подробный вариант)
Организменный уровень
Корь - острая вирусная инфекция с интоксикацией, энантемой, пятнисто-папулезной сыпью (высыпания нисходящие), катаральными явлениями.
Линии патогенеза - инфекционная и иммунная. Видны пятна Бельского-Филатова-Коплика, в частности, некротизирующиеся везикулы во рту.
Осложнения – вторичные инфекции, поражение ЦНС, ССС, отит (у 1 из 20 заболевших) пневмония (1 : 25), тромбоцитопения (1 : 3000), судороги на фоне высокой температуры тела (1 : 200), энцефалит (1 : 1000), SSPE (1 : 100000), ИД 6 месяцев после заболевания. В досульфаниламидный период редким осложнением была влажная гангрена мягких тканей лица - но¬ма. [7]
Летальный исход возможен через недели (основная причина - обширный гастроэнтероколит) или через несколько лет (100%-ая летальность при SSPE).
Системный уровень
В отличие от других респираторных вирусных инфекций корь яв¬ляется системной болезнью. Характерно поражение иммунной, дыхательной, пищеварительной систем, кожи. Возможно развитие патологии нервной систе¬мы, глаз, костного мозга, почек, пе-чени, слизистой оболочки половой системы.
Дыхательная система
В дыхательной системе инфицируются локальные лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки; эпителиальные клетки задействованы в гораздо меньшей степени. Воспалительный процесс распространяется в глубь ткани, захватывая не только СО бронха, но и мышечную и перибронхиальную ткань (эндомиоперибронхит). Некроз, слущивание эпителия приводит к вторичному бактериальному инфицированию. Можно наблюдать интерстици¬альную пневмонию с инфильтрацией гигантскими клетками (гигантоклеточную пневмонию). В легких инфицируются преимущественно альвеолярные макрофаги и дендритные клетки. Данные клетки частично ответственны и за распространение микробов по организ¬му. [15]
У макак вирус кори первично инфицирует лимфоциты и дендрит¬ные клетки. ДК переносят вирусы с периферической мукозальной ткани в лимфоидную ткань.
Пищеварительная система (стоматит, энтероколит).
Иммунная система (+ см. лимфоциты)
Иммунная система – основная мишень вируса при кори. Гибель лимфоцитов (преимущественно не апоптозом) приводит к лимфопении, опустошению ЛУ. Развивается ИД. [См. иммунопатогенез кори]
Нервная система
o Инфекционный компонент поражения (вирус кори нейроинвазивен).
Патология мозга наблюдается у более чем 50% больных. [10]
В начале заболевания по ЦНС распространяются рибонуклеокапсиды вирусов без образования вирионов. [16] В ЦНС отсутствует эффективный иммунный контроль [21] (на нейронах нет молекул HLA …). Нервные клетки не экспрессируют молекулы SLAM (= CD150) и лишь спорадически - CD46; однако вирус может репродуцироваться в нейронах (нуклеокапсиды видны в цитоплазме и ядре). Кроме того, вирус кори может заражать олигодендроциты, астроциты [13]; рецепторы вируса кори обнаружены на клетках нейробластомы (CD46 и nectin-4).
Поражается в основном подбугорье (в частности, ретикулярная формация). Отмечаются нарушения реологии крови и лимфы, очаги кровоизлияний, застоя крови, демиелинизации; отек мозговых оболочек, отек и очаговая пролиферация глии (больше в белом веществе мозга), инфильтрация ткани Т- и В-клетками. В ликворе больных появляются CD8+ клетки (= Тс - Т-киллеры). В нервной ткани ИФ-гамма (Тс, Th1) считается главным фактором защиты. [22] ИФ-бета активно синтезируют и макрофаги мозга.
Иммунный ответ весьма значим в механизмах нейровирулентности (развитии энцефалита). Энцефалит встречается в 0,5-1 случаях на 1000. [16] У детей с менингоэнцефалитом наблюдается высокий уровень иммуноглобулинов не только в крови, но и в цереброспинальной жидкости (выше, чем у детей с менингитом). [16] Смертность в результате коревых энцефалитов составляет 10-30%, многие выжившие (40%) имеют остаточные явления. [4]
• SSPE (ПСПЭ)
SSPE - нейродегенеративное заболевание на фоне хронической персистирующей инфекцией (кори). [12] SSPE – медленно прогрессирующая вирусная инфекция (вирус дефектный) со смертельным исходом; результат поражения нервной системы с гибелью нейронов (дегенерацией мозга) и развитием двигательных и психических нарушений.
Заболевание обусловлено персистенцией вируса в клетках нейроглии без образования полноценных вирионов (нарушается образование оболочек, изменяется белок F, отсутствует белок М). В мозге выявляется антиген вируса кори. [23] Происходят гипермутации вирусных генов. (Такой дефектный вирус трудно выделить у пациентов.) Вирусы кори размножаются в нейронах. В клетках мозга – внутриядерные вирусные нуклеокапсиды. [23] В 75% случаев поражение сетчатки, хориоретинит, ведущих к слепоте. Описывается инфильтрация Т- и В-клеток в ЦНС. В СМЖ и сыворотке крови высокий титр антител к вирусу кори (~1:1000 - до 1:60000 в крови; 1:16 – 1:128 в ликворе); повышенный уровень общей гаммаглобулиновой фракции. Основную роль в развитии инфекции играет снижение клеточного иммунитета.
SSPE развивается в возрасте 1-30 лет; прогрессирование очень изменчиво (сама болезнь длится 1-3 года). Заболевание начинается у детей и молодых взрослых чаще через 6 - 8 лет после первой атаки (первичного инфицирования) корью. Половина пациентов болели острой корью в возрасте до 2 лет, т.е. к факторам риска относится первичная корь в раннем возрасте. Заболеваемость снизилась после введения антикоревой вакцинации. Клинически SSPE проявляется снижением интеллекта, психическими расстройствами, судорогами, затем афазией, судорогами. У 75% развивается хориоретинит и слепота. В электроэнцефалограмме характерные комплексы Radermecker, которые некоторые считают патогномоничным для болезни.
o Аутоиммунные осложнения (демиелинизация)
У вирусов кори есть перекрестные антигены с промежуточны¬ми филаментамии цитоскелета, миелином (пос¬ледовательности из 6-10 аминокислотных остатков) нервной системы человека. Данные последо¬вательности индуцируют иммунный ответ и демиелинизацию. [2] При деструкции ЦНС во время приступов повы-шается концентрация "фрагментов" миелина. [10]
o Глаза [глаза - "продолжение нервной системы"]
В процессе инфекции самоограничивающийся кератит, конъюнктивит, ретинопатия; при врожденной кори - катаракта и пигментная ретинопатия. Возможны области некроза сетчатки с вторжением макрофагов.
Половая система; иммунология репродукции
Корь в первом триместре бере¬менности может вызвать аборт; у плода - пороки развития, кардиомиопатию, катаракту, глухоту, пигментную ретинопа¬тию. У инфицированного плода развивается толерантность (поскольку во внутриутробном периоде иммун¬ная система на антигены реагирует преимущественно развитием то-лерантности). Возможны преждевременные роды.
Сердечно-сосудистая система (ССС), система крови
Виремия начинается с первых дней инкубационного периода. С третьего дня сыпи выделяемость вируса резко снижается; начинают преобладать вируснейтрализующие антитела; циркулирующие и преципитирующие иммунные комплексы. Отмечается поражение стенок сосудов (при вирусемии); в эндотелии капилляров видны вирусоподобные микротрубчатые образования. При тяжелой кори - ге¬моррагическая сыпь и внутрисосудистая коагулопатия (т.н. геморрагическая или черная корь). [17] ДВС-синдром возможен при злокачественной или молниеносной пурпуре (особенно у детей). [9]
Поражается и красный костный мозг; вирус попада¬ет с лимфоцитами и распространяется даже по стволовым клеткам (независимо от молекулы CD150).
Тканевый уровень
Вирусы размножаются в клетках лимфоидной ткани, слизистых оболочек, подлежащих тканей. [11] Наблюдается острое разрастание лимфоидных и ретикулярных элементов, инфильтрация мононуклеарных клеток в область ви¬русной репликации при острой кори, отек тканей, очаги воспаления и некроза. [11,17] В альвеолах (при пневмонии), в миндалинах, ЛУ, червеобразном отростке (и др.) обнаруживаются гигантские клетки с ацидофильными включениями.
Эпителиальная ткань
При кори пора¬жаются кожные покровы, слизистые оболочки респираторного тракта (поражение мерцательного эпителия), глотки и ротовой полости.
В коже очаги периваскулярного вос¬паления (с выраженной инфильтрацией мононуклеарными клетками). Воспалительные фокусы в коже располагаются на значительном расстоянии друг от друга и имеют крупные размеры. [11] С прекращением вирусемии воспалительные очаги в дерме быстро регрессируют. Клетки эпидермиса при папулезной сыпи дистрофируются, некротизируются. Ороговение эпидермиса Шелушение
В клетках СО наблюдается полнокровие оболочек (слизистые ярко-красного цвета), очаговый отек, поверхностные некрозы клеток эпите¬лия с последующим неправильным ороговением и слущиванием. [11]
Пятна Филатова-Коплика - очаги поверхностного некроза. Отмечаются полнокровие, папулы, очаговый отек с вакуолизацией клеток эпи¬телия (дистрофия эпителия); некроз эпителия, периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, изменения сосудов (стазы, тромбоз, гомогенизация и даже некроз стенок), диапедезные кровоизлияния. [3] Обнаруживают цитоплазмати-ческие и внутриядерные включения, гигантские клетки и межклеточный отек. Под электронным микроскопом видны микротубулярные образования, которые, вероятно, являют¬ся скоплениями вируса кори.
Клеточный уровень
Вирусы кори сами по себе не цитотоксичны, но обуславливают повреждение клеток в силу их дистрофии и слияния (симпластообразующая активность вируса).
Клетки-мишени вируса - лимфоциты [ вирусы кори преимущественно заражают CD150+ лимфоциты с фенотипом памяти (CD45RA-) [20] ], дендритные клетки, моноциты, макрофаги (вход через АТ /FcR/), олигодендроциты, астроциты, в меньшей степени эпителиоциты. Вторичное накопление возбудителя происходит в клетках макро¬фагальной системы. Во время кори лейкопения, повышенная адгезивность лимфоцитов во вторичной лимфоидной ткани. [21]
Начальные клетки-мишени - эпителий ВДП /18/ Альвеолярные макрофаги и ДК Лимфоциты лимфоидной ткани Осушение ЛУ бронхов (где вирусная нагрузка резко растет) Виремия [18]
После интраназального введения вируса кори мышам через день вирус был обнаружен в 2,5% альвеолярных макрофагах и в 0,5% дендритных клеток (данные клетки экспрессировали SLAM). На 2-3 день вирус выявлялся и в Т-лимфоцитах ЛУ. Через три дня после внутрибрюшинного введения было инфицировано 1-8% меди-астинальных клеток. [19]
Дендритные клетки /ДК/
Супрессия ДК. [1] Если внутривенно ввести вирусы кори, то небольшое коли-чество антигенов вируса определяется в ДК CD11c+ (селезенки). [17] Вирус кори способен проходить в ДК не только через CD150, но и через CD209 (= SIGN -трансмемб¬ранный рецептор). ДК и CD150+ лимфоциты тесно взаимодействуют в ВДП и в лимфоидной ткани, поэтому возможна передача вируса через межклеточный синапс в про¬цессе иммунного ответа или киллинга.
Лейкоциты
Вирусы накапливаются в большей степени в макрофагах и Т-лимфоцитах. /5,6/ Лейкоциты, предположительно, осуществляют перенос вируса через эндотелий. [17] Нейтрализация хемокинов CCL5 и CXCL10 уменьшает миграцию лейкоцитов в районы заражения на 70%. [22] Нейтрофилы фагоцитируют опсонизированные вирусы кори.
o Моноциты, макрофаги
Моноциты поражаются во время кори. [16] Отмечается моноцитоз.
Гемагглютинин вируса кори повышает агрегацию моноцитов в культуре клеток и адгезию моноцитов к инфицированным эндотелиальным клеткам. В клетках макрофагальной системы происходит вторичное накопление возбудителя. Повышается экспрессия HLA II. [5,6]
o Лимфоциты
Вирус инфицирует предпочтительно CD45RA Т-лимфоциты памяти и фолликулярные В-лимфоциты. [18] Количество В-клеток может снижаться ниже контрольных значений с 4 до 6 недели заболевания. [17] Следствия – лимфопения, ИД, временная иммунная амнезия [18].
Эритроциты
[Вирусы гемолизируют и агглютинируют эритроциты обезьян (но не агглютинируют эритроциты кур, морских свинок, мы¬шей). [8] ]
Гигантские клетки (Warthin-Finkeldey; клетки Уортина-Финкельдея; ретикулоэндотелиоциты) обнаруживаются в слизистой оболочке (среди эпителиальных клеток) щек, языка, глотки, тра¬хеи, бронхов, иногда в моче; в области сыпи Коплика; в гиперплазированной лимфоидной ткани (миндалинах, селе¬зенке, тимусе). Кроме того, многоядерные клетки описаны в ЛУ и тимусе лю-дей, умерших в продромальный период кори, а также в мазках и отпечатках, взятых с задней стенки глотки больных корью. [11]
Субклеточный уровень
Рецепторы (CD150 /SLAM/, CD209 /SIGN/, реже – CD46 и другие)
Рецептор лимфоцитов для вируса кори - CD150 (= SLAM; связывание белка Н вируса). [18] Рецептор эпителиальных клеток - предположительно PVRL4. [18] Рецепторы вируса кори на клетках нейробластомы - CD46 и nectin-4. С молекулой CD46 (MCP) взаимодействуют только вакцинные штаммы.
CD150 экспрессируется в незрелых тимоцитах, активированных лимфоцитах, макрофагах и дендритных клетках; регулирует выработку ИЛ-4, ИЛ-13 Т-хелперами, а также продукцию ИЛ-12, ФНО-альфа, NO макрофагами. DC-SIGN (лектиновый рецептор С-типа дендритных клеток /DC/) взаимодействует с вирусом кори и способствует росту инфекционности. DC-SIGN есть в большом количестве на дендритных клетках под эпителием дыхательных путей.
Внутриклеточные процессы
Вирус адсорбируется на клетке-мишени, индуцирует эндоци¬тоз, формируются мезосомальные вакуоли. Нуклеокапсиды деп¬ротеинизируются не полностью. Репликация происходит в ци¬топлазме и ядре. Показана локализация нуклеокапсидов в ядре.
o Генетические нарушения
Персистирующие вирусы вызывают мутации разных видов. Мутации, связанные со снижением экспрессии белков ви¬руса, чаще ассоциированы с персистенцией при SSPE. /16/ Экспрессия белков вируса на инфицированных клетках ли¬бо значительно уменьшается, либо отсутствует. [14] Необычно большое количество лейкоцитов содержит раз¬рушенные хромосомы.
Биохимический уровень
Предполагается связь патогенеза кори с дефицитом витамина А.
Углеводный обмен
При кори может развиться клиника сахарного диабета 1 ти¬па (предполагается аутоиммунный механизм). [16]
Липидный обмен
В оболочке коревого вируса содержатся фосфоглицериды, ле¬цитин, сфингомиелин, фосфолипиды F-2, холестерол, ганглио¬зиды. Удаление липидов детергентами (твин-20) вызывает ут¬рату некоторых свойств, например, гемолитической активнос¬ти или адгезии фрагментов оболочки вируса. Данные свойства восстанавливаются даже синтетическими липидами. [10]
При кори развивается частичная липодистрофия клетки-мише¬ни, которая может быть зависима от активации системы комплемента при гломерулонефрите. [10]
Литература
1. Балдуева И.А. Система дендритных клеток и ее роль в регуляции функциональной активности Т- и В-лимфоцитов человека / И.А. Балдуева, В.М. Моисеенко, К.П. Хансон // Вопросы онкологии. - 1999. - Т.45, N 5. - С. 473-483.
2. Букринская А.Г. Молекулярные основы патогенности вирусов / А.Г. Букринская, В.М. Жданов. - М.: Медицина, 1991. - 256 с.
3. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. - М.: Медицина, 1995. – 640 с.
4. Джавец Э., Руководство по медицинской микробиологии / Э. Джавец, Дж.Л. Мельник, Э.А. Эйдельберг. - Т.3. - М.: Медицина, 1982. – 444 с.
5. Лабораторная диагностика коревой инфекции и мониторинг иммунизации против кори: Меморандум Совещания ВОЗ // Бюллетень ВОЗ. - 1994. - N 2. - С.22-26.
6. Патогенетические аспекты коревой инфекции: Меморандум Совещания ВОЗ // Бюллетень ВОЗ. - 1994. - N 2. - С.16-21.
7. Постовит В.А. Инфекционные болезни / В.А. Постовит. - Руководство. - СОТИС: Санкт-Петербург, 1997. – 502 с.
8. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. член-корр. РАМН проф. Ю.В.Лобзин - СПб: Фолиант, 2000. – 936 с.
9. Цинзерлинг А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза / А.В. Цинзерлинг. - СПб: Сотис, 1993. – 363 с.
10. Чернеску К. Корь. Патогенез и профилактика / К. Чернеску, Й. Шородок, Н. Кажал. - Румыния: Изд-во академии, 1981. - 242 с.
11. Юминова Н.В. Патогенез коревой инфекции и механизмы формирования противокоревой невосприимчивости / Н.В. Юминова // Эпидемиология. Вакцинопрофилактика. - 2003. - N 3 (10). - С. 28-30.
12. Aydin O.F. Serum and cerebrospinal fluid cytokine concentrations in subacute sclerosing panencephalitis / O. F. Aydin, T.Ichiyama, B. Anlar // Brain & Development. – 2010. - V. 32, N 6. – P. 463-466.
13. CD46 on glial cells can function as a receptor for viral glycoprotein-mediated cell-cell fusion / R. Cassiani-Ingoni, H.L. Greenstone, D. Donati et al. // Glia. - 2005. - V. 52, N 3. - P. 252-258.
14. Encyclopedia of Immunology. - V. 4. - Academic Press, 1998. - P. 1869-2516.
15. Ferreira C.S.A. Measles virus: early infection, progression and pathogenesis in a transgenic mouse model / C.S.A. Ferreira
16. Infectious Diseases / Edited by S.L. Gorbach, J.G. Barlett, N.R. Blacklow. - Lippincott Williams Wilkins. A Wolters Kluwer Company. - Philadelphia, Baltimore, N.Y., London, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokyo. - 2004. - 10000 p.
17. Ludlow M. Schneider-Schaulies J. Systemic spread of measles virus / М. Ludlow, I. Allen // Thromb. Haemost. - 2009. - V. 102. - P. 1050-1056.
18. Measles Immune Suppression: Lessons from the Macaque Model / D. Rory Vries, Stephen McQuaid, Geert Amerongen et al
19. Measles virus infection of alveolar macrophages and DC in transgenic mice eхpressing human SLAM (CD150) / C.S.A. Ferreira, М. Frenzke, V.H.J. Leonard et al. // J. Virol. March. - 2010. - V. 84, N 6. - P. 3033-3042.
20. Predominant Infection of CD150+ Lymphocytes and Dendritic Cells during Measles Virus Infection of Macaques / L. Rik Swart, Martin Ludlow, Lot de Witte et al. //
21. Reuter D. Measles virus infection of the CNS: human disease, animal models, and approaches to therapy / D. Reuter, J. Schneider-Schaulies // Medical Microbiology and Immunology. – 2010. - V. 199, N 3. - P. 261-271.
22. Stubblefield P.S.R. T-cell, IL-12 and IF-gamma driven viral clearance in measles virus-infected brain tissue / P.S.R. Stubblefield, М. Widness, A.D. Levine // J. Virology. - 2011. - V. 85, N 7. - P. 3664- 3676.
23. Subacute sclerosing panencephalitis in Croatia (1994-2004) / T.V. Cavlek, S.L. Sternak, B. Kaic et al. // Acta Microbiol. Immunol. Hung. - 2007. - V. 54, N 1. - P. 57-63.
|
