Labirint.ru - ваш проводник по лабиринту книг
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -ГлавнаяОб АльманахеРецензентыАрхив телеконференций- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Сборники АльманахаДругие сборникиНаучные труды- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Образец оформленияИнформационное письмоО проведении телеконференции- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Материалы I телеконференцииМатериалы II телеконференцииМатериалы III телеконференцииМатериалы IV телеконференцииМатериалы V телеконференцииМатериалы VI телеконференцииМатериалы VII телеконференцииМатериалы VIII телеконференцииМатериалы IX телеконференцииМатериалы Х телеконференцииМатериалы XI телеконференцииМатериалы XII телеконференцииМатериалы XIII телеконференцииУчастники XIII телеконференцииМатериалы XIV телеконференцииУчастники XIV телеконференцииЮбилейная XV Телеконференция Октябрь 2014Участники Юбилейной XV Телеконференции- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Конференция СМПиЧ-2015Участники СМПиЧ-2015- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -КонтактыФорум
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Поиск по сайту

Полезная информация

 
 

ЯДЕРНЫЕ МУТАЦИИ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ РАЗВИТИЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА У ЧЕЛОВЕКА

Печать E-mail
Автор Митрофанов К.Ю.(1,2), Сазонова М.А. (1,2,3), Орехов А.Н.(1,2), Собенин И.А.(1.2,3)   
22.05.2012 г.

1. Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН, г. Москва, Россия,

2. Научно-исследовательский институт атеросклероза (Сколково), г. Москва, Россия,

3. Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗиСР РАМН, г. Москва, Россия

 

Эта статья была опубликована в сборнике научных трудов "Актуальные проблемы современной науки" c материалами Восьмой Международной Телеконференции (28 - 31 мая 2012 года).

Посмотреть информационную страницу сборника 

 

Резюме

В настоящем обзоре представлены мутации ядерного генома человека, связанные с инфарктом миокарда (ИМ). Наличие данных мутаций может способствовать развитию патологий сердечно-сосудистой, мышечной и нервной системы. Клинические симптомы обычно проявляются поздно.

Описание сотен родословных, сведений о взаимоотношении между геноти­пом и фенотипом, структуры и частоты встречаемости мутаций при инфаркте миокарда, а также расширение выборки пациентов позволило выявить ряд важных мутаций генов, регулирующих метаболизм липидов и углеводов, а также отвечающих за функциональную активность ферментов.

Представленные в таблице мутации классифицированы по локализации в генах ядерного генома человека.

Введение

Инфаркт является и одной из основных причин инвалидности; смертность среди всех пациентов составляет 10-12%. Смертность от инфаркта миокарда у мужчин, за последние 20 лет, возросла на 60%. Сильно расширились возрастные границы выявления диагноза у пациентов, сейчас уже не редкость – диагностика инфаркта у тридцатилетних. Пока что он не затрагивает женщин до 50 лет, однако, после прохождения данного возрастного порога, заболеваемость инфарктом у женщин сравнивается с заболеваемостью у мужчин. 

Инфаркт миокарда (ИМ) - это тяжелое заболевание, характеризующееся гибелью части сократительных клеток миокарда с последующим замещением некротизированных клеток грубой соединительной тканью. Гибель клеток является следствием продолжающейся ишемии миокарда и развития необратимых изменений в клетках вследствие нарушения их метаболизма [1, 2].

Причиной острого инфаркта миокарда в 95% случаев является тромбоз коронарной артерии в области атеросклеротической бляшки [1,3].

Инфаркт миокарда возникает у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), при атеросклерозе, артериальной гипертонии. Основные факторы риска развития ИМ - недостаток двигательной активности, курение (сужение коронарных сосудов сердца и пониженное снабжение сердечной мышцы кровью), ожирение.

Клиническая картина ИМ отличается многообразием, что затрудняет постановку правильного диагноза в максимально короткий срок. Встречаются нетипичные случаи инфаркта миокарда, когда заболевание проявляется затруднением дыхания с одышкой или болью в животе. Обычно человек может ощущать лишь дискомфорт в груди или перебои в работе сердца. В ряде случаев боль вообще отсутствует. Такие случаи особенно трудны в диагностике.

 

Ассоциация мутаций ядерного генома с риском возникновения ИМ

Несмотря на высокую консервативность ядерного генома  человека, в нем возникают как наследственные, так и соматические мутации, которые способны привести к различным  патологиям (таб. 1.).

Таб.1. Гены ядерного генома, отвечающие за развитие ИМ.

Ген

Мутация

Биохим. деффект

Описание

Сопутствующие заболевания

Ссылка

ACE, 17q23

инсерция/делеция 287 п.н., интрон 16

Гомозиготы аллеля с делецией (DD) имеют повышенный уровень фермента ACE (пептидил-депептидаза A)

Повышенный уровень фермента ACE ассоциирован с умеренным нарушением функции левого желудочка

СД, нарушение функции левого желудочка

[4,5]

AGER, хромосома 6p21.3

T429C

T429C снижает риск возникновения ИМ

-

-

[6-8]

AGER, хромосома 6p21.3

T374A

T374A снижает риск возникновения ишемического инсульта

-

-

[6-8]

APOC3

T455C, C482T

Повышенный уровень APOC3 и триглицеридов в плазме, пониженный уровень ЛПВП

Повышенный уровень APOC3 и триглицеридов в плазме, пониженный уровень ЛПВП и увеличение риска ИБС

СД, ИБС

[9]

APOE

E2 (Arg158Cys)

E4 (Cys112Arg)

Повышенный уровень холестерина ЛПНП, возрастающий риск болезни Альцгеймера, атеросклероза и инфаркта миокарда

Полиморфизм E2 (Arg158Cys) ассоциирован с более низкими уровнями общего холестерина в плазме; E4 (Cys112Arg) ассоциирован с повышением уровня холестерина, возрастающим риском болезни Альцгеймера, атеросклероза и инфаркта миокарда

Болезнь Альцгеймера, атеросклероз, ИБС

[10]

CETP

Мутация в кодоне 405 экзона 14, Ile405Val

Ile405Val

Дисфункция ЛВП

 ИБС

[11-13]

eNOS

G1917T

Точечная замена гуанина на тимин в позиции 1917

Вызывает изменения в синтезе оксида азота (II) и способствует развитию ИМ, ИБС

Спазм коронарных артерий, ИБС, ОИМ

[14-16]

eNOS

4a/b полиморфизм в интроне 4

-

Влияет на функции эндотелия и на начальные атеросклеротические изменения у пациентов с гипофизальным недостатком гормонов роста

ИБС, ОИМ

[14-16]

eNOS

G894T полиморфизм в экзоне 7

Glu298Asp

Изменения в синтезе оксида азота (II)

ИБС

[14-16]

FXIII

G - T замена в экзоне 2 A-субъединицы гена FXIII

Замена лейцина на валин в положении аминокислоты 34

Leu34  вариант влияет на   FXIII   трансглютаминазную активность; гомозиготы ассоциированы с высокой активностью фермента; гетерозиготы обладают промежуточной активностью фермента

Сосудистый тромбоз, ИБС

 

[17-18]

FGA, FGGFGA- FGB region

Thr312Ala

Нарушение функций латеральной агрегации и фактора XIII-индуцированного сшивания волокон фибрина

Мутация Thr312Ala возникает в αC  области фибриногена, которая важна для латеральной агрегации и фактора XIII-индуцированного сшивания волокон фибрина. Ассоциирована с ИБС и ИМ

ИБС

[19]

FGB, FGGFGA- FGB region

455G/A

Дефект аминокислоты, вызывающий гиперфункционирование фибриногена

Способствует развитию гиперфибриногенемии, ИМ, ИБС

Гиперфибриногенемия, ИБС

[19]

FGG, FGGFGA- FGB region

647A/G

Нарушение функций фибриногена

Способствует развитию ИМ, ИБС

ИБС

[19]

HFE, короткое плечо хромосомы  6

Точечная замена   845A

 

C282Y, замена тирозина на цистеин в аминокислоте 282 в соответствующем HFE белке

Повышенное содержание железа в печени, сердце и других органах.  Гетерозиготы имеют повышенное содержание  сыворотки ферритина,  насыщение железом сыворотки трансферрина.

Цирроз печени,

остановка сердца, кардиомиопатия, СД

[20]

GNB3

C825T

-

Уменьшает экспрессию PTX-чувствительных G белков

Гипертензия, ишемия миокарда

[21]

GPIa

C807T

Не меняет последовательность аминокислот, экспрессия корелирует с геном GPIIa

Ассоциация с низкой (C807) или высокой (807T) концентрацией тромбоцитов GPIa-IIa и с  медленным (C807) или более быстрым (807T) темпом прилипания тромбоцитов к коллагену типа I.

ИБС

[22]

LPL

asp291ser

Замена аспарагина на серин в позиции 291 (LPL-S291)

Ассоциирована со снижением концентрации ЛПВП

Липидемия типа III

[23]

MEF2A, хромосома 15q26.3

21-п.н. делеция

Экспрессия мутантного белка указывает на делецию 7 аминокислот (∆7aa), вызывающую блокирование  проникновения MEF2A  в ядро и  повреждение его транскрипционной активности доминант-негативным механизмом

Делеция в экзоне 12

ИБС

[24]

MEF2A, хромосома 15q26.3

3 миссенс мутации (Asn263Ser, Pro279Leu, Gly283Asp) в экзоне 8 гена MEF2A

Asn263Ser, Pro279Leu,  Gly283Asp

Снижение транскрипционной активности гена MEF2A  механизмом потери функций.

ИБС

[24]

PCSK9 R46L

Миссенс мутация, L аллель R46L

Снижение уровня ЛПНП

Ассоциирован с уменьшением уровня ЛПНП и риском ишемической болезни сердца

ИБС

[25]

PshAI

M235T, T174M

Вызываются заменой тирозина на цитозин в позиции 806 и заменой цитозина на тирозин в позиции 623 комплементарной ДНК цепи

Мутация M235T меняет неполярную аминокислоту на полярную. Изменение третичной структуры белка.

ИБС, ишемическая цереброваскулярная болезнь

[26]

CCL5/RANTES

G-403A

Функциональный полиморфизм гена RANTES, задействован в патогенезе ишемической болезни сердца

Полиморфизм интрона 1

ИБС

[27]

SCN5A

G1199С

Нарушение функций натриевого канала сердца

Миссенс-мутация Gly400Ala в S6 трансмембранном сегменте домена I гена SCN5A

-

[28]

UCP2

G-866A

Аллель был связан с повышенной концентрацией UCP2 в жировой ткани в естественных условиях.

Полиморфизм G-866A в гене UCP2 связан с ожирением, артериальной гипертензией, и сахарным диабетом, повышенным уровнем маркеров окислительного стресса у больных сахарным диабетом.

Ожирение, артериальная гипертензия, СД

[29]

Ген протромбина

G20210A

G-A замена

G-A замена в позиции 20210 в 39 нетранслируемом регионе гена протромбина  была ассоциирована с высокой активностью свертывания протромбина и трёхкратным повышением риска венозного тромбоза.

ИБС

[30]

Данная таблица содержит сведения о генах ядерного генома человека, в которых возникают мутации, ассоциированные с инфарктом миокарда. Для каждого гена, приведённого в таблице, указаны мутации, вызывающие данную патологию, охарактеризованы дефекты и даны описания [4-30].

Заключение

Инфаркт миокарда является одной из наиболее социально значимых патологий,  среди заболеваний, ассоциированных с мутациями ядерного генома человека. С каждым годом данное заболевание оказывает всё большее влияние на здоровье и жизнь людей.

Скрининг мутаций ядерного генома, ассоциированных с ИМ, является актуальным для раннего и своевременного диагностирования данного заболевания. Это необходимо для изучения возможностей предотвращения осложнений, вызванных поражением сердечно-сосудистой системы и выбора актуальных методов лечения.

 

Работа проводилась при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ.


Список литературы:

 

1.              Sleight P. Medical interventions in acute myocardial infarction. // J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S113-9. 

2.               Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti S, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. // N Engl J Med. Aug 27 2009;361(9):858-67. 

3.              Garas S et al; Myocardial Infarction, eMedicine, Jan 2010

4.              Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. // Journal of Clinical Investigation 1990, 86:1343-1346.

5.              Danser AHJ, Schalekamp MADH, Bax WA, Van Den Brink AM, Saxena PR, Riegger GAJ, et al. Angiotensin-converting enzyme in the human heart: Effect of the deletion/insertion polymorphism. // Circulation 1995, 92:1387-1388.

6.              Chavakis T, Bierhaus A, Nawroth PP. Rage (receptor for advanced glycation end products): a central player in the inflammatory response. // Microbes Infect. 2004;6:1219 –1225.

7.              Falcone C, Campo I, Emanuele E, et al. Relationship between the _374t/a rage gene polymorphism and angiographic coronary artery disease. // Int J Mol Med. 2004;14:1061–1064.

8.              Robert Y.L. Zee, Jose R. Romero,  Jessica L. Gould, et al. Polymorphisms in the Advanced Glycosylation End Product–Specific Receptor Gene and Risk of Incident Myocardial Infarction or Ischemic Stroke. // Stroke 2006;37;1686-1690;

9.              Mustafina O.E., Shagisultanova E.I., Tuktarova I.A., et al. Polymorphism of the apolipoprotein E gene and the risk of myocardial infarction. // Mol Biol (Mosk). 2002; 36: 6: 978–84

10.           Mustafina O.E., Shagisultanova E.I., Tuktarova I.A., et al. Polymorphism of the apolipoprotein E gene and the risk of myocardial infarction. // Mol Biol (Mosk). 2002; Nov-Dec; 36: 6: 978–84

11.           G.K. Andrikopoulos, D.J. Richter, E.W. Needham, et al. Association of the ile405val mutation in cholesteryl ester transfer protein gene with risk of acute myocardial infarction. // Heart 2004;90:1336–1337

12.            Inazu A, Brown ML, Hesler CB, et al. Increased high-density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation. // N Engl J Med 1990;323:1234–8.

13.           Gudnason V, Kakko S, Nicaud V, et al. Cholesteryl ester transfer protein gene effect on CETP activity and plasma high-density lipoprotein in European populations. // Eur J Clin Invest 1999;29:116–28.

14.           Kiyoshi Hibi, Tomoaki Ishigami, Kouichi Tamura, et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphism and Acute Myocardial Infarction. // Hypertension 1998;32;521-526

15.           Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. // New Engl J Med. 1993;329:2002–2012.

16.           Quyyumi AA, Dakak N, Andrews NP, Husain S, Arora S, Gilligan DM, Panza JA, Cannon RO III. Nitric oxide activity in the human coronary circulation. // J Clin Invest. 1995;95:1747–1755.

17.           Rendrik F. Franco, Antonio Pazin-Filho, Marli H. Tavella, et al. Factor XIII Val34Leu and the risk of myocardial infarction. // Haematologica 2000; 85:67-71

18.           Kohler HP, Ariens RA, Whitaker P, Grant PJ. A common coding polymorphism in the FXIII A-subunit gene (FXIII VAL34LEU) affects cross-linking activity. // Thromb Haemost 1998; 80:704.

19.           Koch W, Hoppmann P, Biele J, et al. Fibrinogen genes and myocardial infarction: a haplotype analysis. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Apr;28(4):758-63. Epub 2008 Jan 17.

20.           R Surber, H H Sigusch, H Kuehnert, H R Figulla, Haemochromatosis (HFE)  gene C282Y mutation and the risk of coronary artery disease and myocardial infarction: a study in 1279 patients undergoing coronary angiography. // Med Genet 2003;40:e58

21.           Christoph K. Naber, Johannes Husing, Ulrich Wolfhard, et al. Interaction of the ACE D Allele and the GNB3 825T Allele in Myocardial Infarction. // Hypertension 2000;36;986-989

22.            S. Santoso, T.J. Kunicki, H. Kroll, et al. Association of the Platelet Glycoprotein Ia C807T Gene Polymorphism With Nonfatal Myocardial Infarction in Younger Patients. // Blood 1999 93: 2449-2453

23.           Rachel M. Fisher, France May, Rachel E. Peacock, et al. Interaction .of the lipoprotein .lipase asparagine 291  serine mutation with body mass index determines elevated plasma triacylglycerol concentrations: a study in hyperlipidemic subjects, myocardial infarction survivors, and healthy adults. // Journal of Lipid Research Volume 36, 1995

24.           Ilaria Guella, MS; Valeria Rimoldi, PhD; Rosanna Asselta, et al. Association and Functional Analyses of MEF2A as a Susceptibility Gene for Premature Myocardial Infarction and Coronary Artery Disease. // Circ Cardiovasc Genet 2009;2;165-172

25.            Cohen et al. A PCSK9 Missense Variant Associated with a Reduced Risk of Early-Onset Myocardial Infarction. // J Med 2006;354:1264-72.

26.           Dimitris Tousoulis, Emmanuel Androulakis, Nikolaos Papageorgiou, Evaggelos Chatzistamatiou, et al. Genetic polymorphism M235T of angiotensinogen: Effects on endothelial function and arterial stiffness in hypertensives. International Journal of Cardiology Volume 155, Issue 3, Pages 501–503

27.           Irina P. Tereshchenko, Jana Petrkova, Mikhail I. Voevoda, et al. CCL5/RANTES Gene Polymorphisms in Slavonic Patients with Myocardial Infarction. // Mediators of Inflammation Volume 2011 (2011), Article ID 525691, 6 pages

28.           Antonio Olivaa, Dan Hub, Sami Viskinc, et al. SCN5A Mutation associated with acute myocardial infarction. // Leg Med (Tokyo). 2009 April ; 11(Suppl 1): S206.

29.           Barry R Palmer, 1 Courtney L Devereaux,1,4 Sukhbir S Dhamrait, et al. The common G-866A polymorphism of the UCP2 gene and survival in diabetic patients following myocardial infarction. // Cardiovasc Diabetol. 2009; 8: 31.Published online 2009 June 15. doi: 10.1186/1475-2840-8-31

30.            Robert Y.L. Zee, Jose R. Romero, Jessica L., et al. Polymorphisms in the Advanced Glycosylation End Product–Specific Receptor Gene and Risk of Incident Myocardial Infarction or Ischemic Stroke. // Stroke 2006;37;1686-1690

Последнее обновление ( 02.07.2012 г. )
 

Добавить комментарий

Правила! Запрещается ругаться матом, оскорблять участников/авторов, спамить, давать рекламу.



Защитный код
Обновить

« Пред.   След. »
 
 
Альманах Научных Открытий. Все права защищены.
Copyright (c) 2008-2020.
Копирование материалов возможно только при наличии активной ссылки на наш сайт.

Warning: require_once(/home/users/z/zverkoff/domains/tele-conf.ru/templates/css/llm.php) [function.require-once]: failed to open stream: Нет такого файла или каталога in /home/users/z/zverkoff/domains/tele-conf.ru/templates/bioinformatix/index.php on line 99

Fatal error: require_once() [function.require]: Failed opening required '/home/users/z/zverkoff/domains/tele-conf.ru/templates/css/llm.php' (include_path='.:/usr/local/zend-5.2/share/pear') in /home/users/z/zverkoff/domains/tele-conf.ru/templates/bioinformatix/index.php on line 99