|
1. Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН, г.
Москва, Россия,
2. Научно-исследовательский институт атеросклероза (Сколково), г. Москва, Россия,
3. Российский
кардиологический научно-производственный комплекс МЗиСР РАМН, г. Москва, Россия
Эта статья была опубликована в сборнике научных трудов "Актуальные проблемы современной науки" c материалами Восьмой Международной Телеконференции (28 - 31 мая 2012 года).
Посмотреть информационную страницу сборника
Резюме
В настоящем обзоре представлены мутации
ядерного генома человека, связанные с инфарктом миокарда (ИМ). Наличие данных
мутаций может способствовать развитию патологий сердечно-сосудистой, мышечной и
нервной системы. Клинические симптомы обычно проявляются поздно.
Описание сотен родословных, сведений о взаимоотношении между генотипом
и фенотипом, структуры и частоты встречаемости мутаций при инфаркте миокарда, а
также расширение выборки пациентов позволило выявить ряд важных мутаций генов, регулирующих метаболизм липидов и
углеводов, а также отвечающих за функциональную активность ферментов.
Представленные
в таблице мутации классифицированы по локализации в генах ядерного генома
человека.
Введение
Инфаркт является и одной из основных
причин инвалидности; смертность среди всех пациентов составляет 10-12%.
Смертность от инфаркта миокарда у мужчин, за последние 20 лет,
возросла на 60%. Сильно расширились возрастные границы выявления диагноза у
пациентов, сейчас уже не редкость – диагностика инфаркта у тридцатилетних. Пока
что он не затрагивает женщин до 50 лет, однако, после прохождения данного
возрастного порога, заболеваемость инфарктом у женщин сравнивается с
заболеваемостью у мужчин.
Инфаркт миокарда (ИМ) - это тяжелое
заболевание, характеризующееся гибелью части сократительных клеток миокарда с
последующим замещением некротизированных клеток грубой соединительной тканью.
Гибель клеток является следствием продолжающейся ишемии миокарда и развития
необратимых изменений в клетках вследствие нарушения их метаболизма [1, 2].
Причиной острого инфаркта миокарда в
95% случаев является тромбоз коронарной артерии в области атеросклеротической
бляшки [1,3].
Инфаркт миокарда возникает у больных
ишемической болезнью сердца (ИБС), при атеросклерозе, артериальной
гипертонии. Основные факторы риска развития ИМ - недостаток двигательной
активности, курение (сужение коронарных сосудов сердца и пониженное снабжение
сердечной мышцы кровью), ожирение.
Клиническая картина ИМ отличается
многообразием, что затрудняет постановку правильного диагноза в максимально
короткий срок. Встречаются нетипичные случаи инфаркта миокарда, когда заболевание
проявляется затруднением дыхания с одышкой или болью в животе. Обычно человек
может ощущать лишь дискомфорт в груди или перебои в работе сердца. В ряде
случаев боль вообще отсутствует. Такие случаи особенно трудны в диагностике.
Ассоциация мутаций ядерного
генома с риском возникновения ИМ
Несмотря на
высокую консервативность ядерного генома
человека, в нем возникают как наследственные, так и соматические
мутации, которые способны привести к различным
патологиям (таб. 1.).
Таб.1. Гены
ядерного генома, отвечающие за развитие ИМ.
|
Ген
|
Мутация
|
Биохим.
деффект
|
Описание
|
Сопутствующие
заболевания
|
Ссылка
|
|
ACE, 17q23
|
инсерция/делеция 287 п.н., интрон 16
|
Гомозиготы аллеля с делецией (DD)
имеют повышенный уровень фермента ACE (пептидил-депептидаза A)
|
Повышенный уровень фермента ACE
ассоциирован с умеренным нарушением функции левого желудочка
|
СД, нарушение функции левого желудочка
|
[4,5]
|
|
AGER, хромосома 6p21.3
|
T429C
|
T429C
снижает
риск возникновения ИМ
|
-
|
-
|
[6-8]
|
|
AGER, хромосома 6p21.3
|
T374A
|
T374A
снижает риск возникновения ишемического инсульта
|
-
|
-
|
[6-8]
|
|
APOC3
|
T455C, C482T
|
Повышенный
уровень APOC3 и триглицеридов в плазме, пониженный уровень ЛПВП
|
Повышенный
уровень APOC3 и триглицеридов в плазме, пониженный уровень ЛПВП и увеличение
риска ИБС
|
СД, ИБС
|
[9]
|
|
APOE
|
E2
(Arg158Cys)
E4
(Cys112Arg)
|
Повышенный
уровень холестерина ЛПНП, возрастающий риск болезни Альцгеймера,
атеросклероза и инфаркта миокарда
|
Полиморфизм
E2 (Arg158Cys) ассоциирован с более низкими уровнями общего холестерина в
плазме; E4 (Cys112Arg) ассоциирован с повышением уровня холестерина,
возрастающим риском болезни Альцгеймера, атеросклероза и инфаркта миокарда
|
Болезнь
Альцгеймера, атеросклероз, ИБС
|
[10]
|
|
CETP
|
Мутация в кодоне 405 экзона 14, Ile405Val
|
Ile405Val
|
Дисфункция ЛВП
|
ИБС
|
[11-13]
|
|
eNOS
|
G1917T
|
Точечная замена гуанина на тимин в позиции
1917
|
Вызывает изменения в синтезе оксида азота (II)
и способствует развитию ИМ, ИБС
|
Спазм коронарных артерий, ИБС, ОИМ
|
[14-16]
|
|
eNOS
|
4a/b
полиморфизм в интроне 4
|
-
|
Влияет на функции эндотелия и на начальные атеросклеротические
изменения у пациентов с гипофизальным недостатком гормонов роста
|
ИБС, ОИМ
|
[14-16]
|
|
eNOS
|
G894T
полиморфизм
в экзоне 7
|
Glu298Asp
|
Изменения в синтезе оксида азота (II)
|
ИБС
|
[14-16]
|
|
FXIII
|
G - T
замена в экзоне 2 A-субъединицы гена FXIII
|
Замена лейцина на валин в положении
аминокислоты 34
|
Leu34 вариант влияет на FXIII трансглютаминазную активность; гомозиготы
ассоциированы с высокой активностью фермента; гетерозиготы обладают
промежуточной активностью фермента
|
Сосудистый
тромбоз, ИБС
|
[17-18]
|
|
FGA, FGGFGA- FGB region
|
Thr312Ala
|
Нарушение функций латеральной агрегации и
фактора XIII-индуцированного сшивания волокон фибрина
|
Мутация Thr312Ala
возникает в αC области фибриногена, которая
важна для латеральной агрегации и фактора XIII-индуцированного
сшивания волокон фибрина. Ассоциирована с ИБС и ИМ
|
ИБС
|
[19]
|
|
FGB, FGGFGA- FGB region
|
455G/A
|
Дефект аминокислоты, вызывающий
гиперфункционирование фибриногена
|
Способствует развитию гиперфибриногенемии, ИМ,
ИБС
|
Гиперфибриногенемия, ИБС
|
[19]
|
|
FGG, FGGFGA- FGB region
|
647A/G
|
Нарушение функций фибриногена
|
Способствует развитию ИМ, ИБС
|
ИБС
|
[19]
|
|
HFE,
короткое
плечо хромосомы
6
|
Точечная замена 845A
|
C282Y,
замена тирозина на цистеин в аминокислоте 282 в соответствующем HFE белке
|
Повышенное содержание железа в печени, сердце
и других органах. Гетерозиготы имеют
повышенное содержание сыворотки
ферритина, насыщение железом сыворотки
трансферрина.
|
Цирроз печени,
остановка
сердца,
кардиомиопатия, СД
|
[20]
|
|
GNB3
|
C825T
|
-
|
Уменьшает экспрессию PTX-чувствительных G
белков
|
Гипертензия, ишемия миокарда
|
[21]
|
|
GPIa
|
C807T
|
Не меняет последовательность аминокислот,
экспрессия корелирует с геном GPIIa
|
Ассоциация с низкой (C807) или высокой (807T)
концентрацией тромбоцитов GPIa-IIa
и с медленным (C807) или более быстрым (807T) темпом прилипания
тромбоцитов к коллагену типа I.
|
ИБС
|
[22]
|
|
LPL
|
asp291ser
|
Замена аспарагина на серин в позиции 291 (LPL-S291)
|
Ассоциирована со снижением концентрации ЛПВП
|
Липидемия типа III
|
[23]
|
|
MEF2A, хромосома 15q26.3
|
21-п.н. делеция
|
Экспрессия мутантного белка указывает на
делецию 7 аминокислот (∆7aa), вызывающую
блокирование проникновения MEF2A в ядро и
повреждение его транскрипционной активности доминант-негативным
механизмом
|
Делеция в экзоне 12
|
ИБС
|
[24]
|
|
MEF2A, хромосома 15q26.3
|
3
миссенс
мутации (Asn263Ser, Pro279Leu, Gly283Asp) в экзоне 8 гена MEF2A
|
Asn263Ser,
Pro279Leu, Gly283Asp
|
Снижение транскрипционной активности гена MEF2A механизмом потери функций.
|
ИБС
|
[24]
|
|
PCSK9 R46L
|
Миссенс мутация, L аллель R46L
|
Снижение уровня ЛПНП
|
Ассоциирован с уменьшением уровня ЛПНП и
риском ишемической болезни сердца
|
ИБС
|
[25]
|
|
PshAI
|
M235T, T174M
|
Вызываются заменой тирозина на цитозин в
позиции 806 и заменой цитозина на тирозин в позиции 623 комплементарной ДНК
цепи
|
Мутация M235T
меняет неполярную аминокислоту на полярную. Изменение третичной структуры
белка.
|
ИБС, ишемическая цереброваскулярная болезнь
|
[26]
|
|
CCL5/RANTES
|
G-403A
|
Функциональный полиморфизм гена RANTES,
задействован в патогенезе ишемической болезни сердца
|
Полиморфизм интрона 1
|
ИБС
|
[27]
|
|
SCN5A
|
G1199С
|
Нарушение функций натриевого
канала сердца
|
Миссенс-мутация Gly400Ala
в S6 трансмембранном сегменте домена I гена SCN5A
|
-
|
[28]
|
|
UCP2
|
G-866A
|
Аллель
был связан с повышенной концентрацией UCP2 в жировой ткани в естественных условиях.
|
Полиморфизм
G-866A в
гене UCP2
связан с ожирением, артериальной гипертензией, и сахарным диабетом,
повышенным уровнем маркеров окислительного стресса у больных сахарным
диабетом.
|
Ожирение, артериальная гипертензия, СД
|
[29]
|
|
Ген протромбина
|
G20210A
|
G-A
замена
|
G-A
замена в позиции 20210 в 39 нетранслируемом регионе гена протромбина была ассоциирована с высокой активностью
свертывания протромбина и трёхкратным повышением риска венозного тромбоза.
|
ИБС
|
[30]
|
Данная таблица содержит сведения о генах ядерного генома
человека, в которых возникают мутации, ассоциированные с инфарктом миокарда. Для
каждого гена, приведённого в таблице, указаны мутации, вызывающие данную
патологию, охарактеризованы дефекты и даны описания [4-30].
Заключение
Инфаркт миокарда является одной из наиболее
социально значимых патологий, среди
заболеваний, ассоциированных с мутациями ядерного генома человека. С каждым
годом данное заболевание оказывает всё большее влияние на здоровье и жизнь
людей.
Скрининг мутаций ядерного генома, ассоциированных
с ИМ, является актуальным для раннего и своевременного диагностирования данного
заболевания. Это необходимо для изучения возможностей предотвращения
осложнений, вызванных поражением сердечно-сосудистой системы и выбора
актуальных методов лечения.
Работа проводилась при
финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ.
Список литературы:
1.
Sleight P. Medical interventions in acute myocardial infarction. // J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S113-9.
2.
Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti
S, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac
troponin assays. // N Engl J Med. Aug 27 2009;361(9):858-67.
3.
Garas S et al; Myocardial Infarction, eMedicine,
Jan 2010
4.
Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, et al. An
insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene
accounting for half the variance of serum enzyme levels. // Journal of Clinical
Investigation 1990, 86:1343-1346.
5.
Danser AHJ, Schalekamp MADH, Bax WA, Van
Den Brink AM, Saxena PR, Riegger GAJ, et al. Angiotensin-converting enzyme in
the human heart: Effect of the deletion/insertion polymorphism. // Circulation
1995, 92:1387-1388.
6.
Chavakis T, Bierhaus A,
Nawroth PP. Rage (receptor for advanced glycation end products): a central
player in the inflammatory response. // Microbes
Infect. 2004;6:1219 –1225.
7.
Falcone C, Campo I,
Emanuele E, et al. Relationship between the _374t/a rage gene polymorphism and
angiographic coronary artery disease. // Int
J Mol Med. 2004;14:1061–1064.
8.
Robert Y.L. Zee, Jose R.
Romero, Jessica L. Gould, et al. Polymorphisms in the Advanced Glycosylation
End Product–Specific Receptor Gene and Risk of Incident Myocardial Infarction
or Ischemic Stroke. // Stroke 2006;37;1686-1690;
9.
Mustafina O.E., Shagisultanova E.I., Tuktarova I.A., et al. Polymorphism of the apolipoprotein E gene and the
risk of myocardial infarction. // Mol Biol (Mosk). 2002; 36: 6: 978–84
10.
Mustafina O.E., Shagisultanova E.I., Tuktarova I.A., et al. Polymorphism of the
apolipoprotein E gene and the risk of myocardial infarction. // Mol Biol
(Mosk). 2002; Nov-Dec; 36: 6: 978–84
11.
G.K. Andrikopoulos, D.J.
Richter, E.W. Needham, et al. Association of the ile405val mutation in
cholesteryl ester transfer protein gene with risk of acute myocardial
infarction. // Heart 2004;90:1336–1337
12.
Inazu A, Brown ML, Hesler CB, et al. Increased high-density lipoprotein
levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation. // N Engl J Med 1990;323:1234–8.
13.
Gudnason V, Kakko S,
Nicaud V, et al. Cholesteryl ester transfer protein gene effect on CETP
activity and plasma high-density lipoprotein in European populations. // Eur J
Clin Invest 1999;29:116–28.
14.
Kiyoshi Hibi, Tomoaki
Ishigami, Kouichi Tamura, et al. Endothelial
Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphism and Acute Myocardial Infarction. // Hypertension 1998;32;521-526
15.
Moncada S, Higgs A. The
L-arginine-nitric oxide pathway. // New
Engl J Med. 1993;329:2002–2012.
16.
Quyyumi AA, Dakak N,
Andrews NP, Husain S, Arora S, Gilligan DM, Panza JA, Cannon RO III. Nitric
oxide activity in the human coronary circulation. // J Clin Invest. 1995;95:1747–1755.
17.
Rendrik F. Franco,
Antonio Pazin-Filho, Marli H. Tavella, et al. Factor XIII Val34Leu and the risk of myocardial infarction. // Haematologica
2000; 85:67-71
18.
Kohler HP, Ariens RA,
Whitaker P, Grant PJ. A common coding polymorphism in the FXIII A-subunit gene
(FXIII VAL34LEU) affects cross-linking activity. // Thromb Haemost 1998;
80:704.
19.
Koch W, Hoppmann P, Biele
J, et al. Fibrinogen genes and myocardial infarction: a
haplotype analysis. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Apr;28(4):758-63.
Epub 2008 Jan 17.
20.
R Surber, H H Sigusch, H
Kuehnert, H R Figulla, Haemochromatosis (HFE)
gene C282Y mutation and the risk of coronary artery disease and
myocardial infarction: a study in 1279 patients undergoing coronary
angiography. // Med Genet 2003;40:e58
21.
Christoph K. Naber,
Johannes Husing, Ulrich Wolfhard, et al. Interaction of the ACE D Allele
and the GNB3 825T Allele in
Myocardial Infarction. // Hypertension
2000;36;986-989
22.
S. Santoso, T.J. Kunicki, H. Kroll, et al. Association of the Platelet Glycoprotein Ia
C807T Gene Polymorphism With Nonfatal Myocardial Infarction in Younger
Patients. // Blood 1999 93: 2449-2453
23.
Rachel M. Fisher, France May, Rachel E. Peacock, et al. Interaction .of the lipoprotein .lipase asparagine 291 serine mutation with body mass index
determines elevated plasma triacylglycerol concentrations: a study in
hyperlipidemic subjects, myocardial infarction survivors, and healthy adults.
// Journal of Lipid Research
Volume 36, 1995
24.
Ilaria Guella, MS;
Valeria Rimoldi, PhD; Rosanna Asselta, et al. Association and Functional Analyses of MEF2A as a Susceptibility Gene for Premature Myocardial
Infarction and Coronary Artery Disease. // Circ Cardiovasc Genet 2009;2;165-172
25.
Cohen et al. A PCSK9 Missense Variant
Associated with a Reduced Risk of Early-Onset Myocardial Infarction. // J Med 2006;354:1264-72.
26.
Dimitris Tousoulis, Emmanuel
Androulakis, Nikolaos Papageorgiou, Evaggelos Chatzistamatiou, et al.
Genetic polymorphism M235T of
angiotensinogen: Effects on endothelial function and arterial stiffness in
hypertensives. International Journal of Cardiology Volume 155, Issue 3, Pages
501–503
27.
Irina P. Tereshchenko, Jana Petrkova, Mikhail
I. Voevoda, et al. CCL5/RANTES Gene Polymorphisms in
Slavonic Patients with Myocardial Infarction. // Mediators of Inflammation
Volume 2011 (2011), Article ID 525691, 6 pages
28.
Antonio Olivaa, Dan Hub, Sami Viskinc,
et al. SCN5A Mutation associated with
acute myocardial infarction. // Leg
Med (Tokyo). 2009
April ; 11(Suppl 1): S206.
29.
Barry R Palmer, 1
Courtney L Devereaux,1,4 Sukhbir S Dhamrait, et al. The common G-866A
polymorphism of the UCP2 gene and survival in diabetic patients following
myocardial infarction. // Cardiovasc Diabetol. 2009; 8: 31.Published online
2009 June 15. doi: 10.1186/1475-2840-8-31
30.
Robert Y.L. Zee, Jose R. Romero, Jessica L.,
et al. Polymorphisms in the Advanced
Glycosylation End Product–Specific Receptor Gene and Risk of Incident
Myocardial Infarction or Ischemic Stroke. // Stroke 2006;37;1686-1690
|
