Сибирский государственный медицинский университет, г.Томск

Актуальность: Сравнительно недавно в организме были обнаружены каннабиноидные рецепторы (СВ), роль которых пока недостаточно понятна. Эти рецепторы имеются и в миокарде, что косвенно подтверждается мРНК, кодирующей CB1 рецепторы. Существуют данные о том, что активация СВ рецепторов способствует снижению сократимости сердца [1]. Однако в другой работе, выполненной на папиллярной мышце сердца, ника¬кого инотропного эффекта у СВ-агонистов обнаружено не было [2 ]. Известно, что СВ рецепторы сопряжены с Gi/o-белками и их активация приводит к снижению активности аденилатциклазы [3]. В исследованиях, выполненных M. Bouaboula и соавт. было показано, что селективный СВ1-антагонист SR141716 и селективный СВ2-антагонист SR144528 взаимодействуют с клонированными СВ1- и СВ2-рецепторами, как обратные агонисты .До сих пор никем не исследовалось влияние антагонистов каннабиноидных (СВ) рецепторов на нативные СВ рецепторы. Известно, что на клонированных рецепторах они могут проявлять свойства обратных агонистов.
Цель работы: Изучить эффекты лигандов СВ1 и СВ2 рецепторов на сократимость миокарда.
Материалы и методы: Эксперименты проводили на изолированных, перфузируе¬мых по методу Лангендорфа сердцах крыс. В ходе эксперимента определяли: частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин), давление, развиваемое левым желудочком (ДРЛЖ, мм рт.ст.). Контролем служили сердца крыс, перфузируемые раствором Кребса-Хензелайта в тече¬ние всего опыта. Стимуляцию СВ-рецепторов осуществляли с помощью добавления селективного агониста этих рецепторов HU-210 ((6aR)-trans-3-(1,1-Dimethylheptyl)-6a,7,10,10a-tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-methanol) в перфузионный раствор в конечной концентрации 10 нМ. В качестве блокаторов СВ-рецепторов использовали: селективный антагонист СВ1-рецепторов SR141716A (N-[piperidin-1-yl]-1-[1,2-dichlorophenyl]-4-methyl-1H-pyrazole-3-caboxamid HCl) [Mansbach R.S et al 1996] и селективный антагонист СВ2-рецепторов SR144528 (N-(1S)-endo-1,3,3-tri¬methylbicyclo[2.2.1]hepta-2-yl]-5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-(4-methylbenzyl)-pyrazole-3-car¬boxamide). Эти препараты, как и HU-210, растворяли в DMSO и после стабилизационного периода добавляли в перфузионный раствор в конечной концентрации 1 мкМ. Диметилсульфоксид не влиял на ЧСС, КДД и параметры сократимости изолированного сердца. В конце эксперимента сердца замораживали в жидком азоте для радиоиммунологического определения цАМФ и цГМФ .
Результаты: Показано, что 10-минутная перфузия сердца раствором, содержащим селективный агонист СВ1- и СВ2-рецепторов HU-210 (10 нМ), вызвала снижение давления, развиваемого левым желудочком (ДРЛЖ) на 24%, максимальной скорости сокращения (МСС) на 33%, максимальной скорости расслабления (МСР) на 29%. Однако HU-210 не оказывал эффекта на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и конечное диастолическое давление (КДД). Селективный СВ1 антагонист SR141716 (1 мкМ) и селективный СВ2 антагонист SR144528 (1 мкМ) также индуцировали снижение ДРЛЖ, МСС и МСР без каких-либо изменений ЧСС и КДД. Было установлено, что 10-минутная перфузия сердца крысы раствором, содержащим селективный агонист СВ1- и СВ2-рецепторов HU-210 (10 нМ), вызывала снижение уровня цАМФ в сердце. Антагонисты СВ-рецепторов не оказывали достоверного эффекта на содержание цАМФ в сердце. Мы полагаем, что отрицательный инотропный эффект как HU-210, так и СВ-антагонистов опосредован через активацию СВ1-рецепторов. По-видимому, снижение уровня цАМФ в сердце связано со стимуляцией СВ2-рецепторов. На основании полученных результатов можно заключить, что селективные СВ-антагонисты SR141716 и SR144528 в конечной концен¬трации 1 мкМ могут проявлять свойства парциальных агонистов СВ-рецепторов.
Выводы:
Активация СВ-рецепторов способствует снижению параметров сократимости изолированного сердца крыс.
Применение агониста каннабиноидных рецепторов HU-210 приводит к уменьшению уровня цАМФ и не влияет на содержание цГМФ в ткани миокарда.
Aнтагонисты СВ-рецепторов оказывают отрицательный инотропный эффект, который не сопровождается достоверным измене¬нием уровня цАМФ.
Селективные СВ-антагонисты SR141716 и SR144528 могут проявлять свойства парциальных агонистов СВ-рецепторов.

Список литературы:
1. Smiley, K. A. Effects of cannabinoids on the perfused rat heart / K. A Smiley, R Karler., S. A Turkanis. // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. -1976.- 14 . – p. 659-675.
2. Graham, J. D. P. Effects of Δ1-trans-tetrahidrocannabinol on mechanical perfomance of isolated heart muscle preparations. / J. D. P Graham.,. Grey A. C., Henderson A. H // Br. J. Pharmac.: - 1978. – 62. – p.153-156.
3. Li, D. M. Effects of delta 1- and delta 6-tetrahydrocannabinol on the adenylate cyclase activity in ventricular tissue of the rat heart. / D. M. Li, C.K Ng // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -1984. - 11(1). – p. 81-85.