Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
Кафедра медицинской генетики

Ключевым звеном патогенеза бронхиальной астмы является бронхообсруктивный синдром, развивающийся вследствие персистирующего IgE-зависимого механизма воспаления (атопии). Реализация этого механизма происходит посредством Th2-клеточного пути с последующей активацией В-лимфоцитов и наработкой специфического IgE. Регуляция процесса осуществляется цитокинами, вырабатывающимися Th2 на определенных стадиях и оказывающими специфическое воздействие на клетки. В частности, интерлейкин-4 (ИЛ-4) активирует транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа  иммуноглобулинов и индуцирует переключение изотипов с  на  (IgM на IgE). Кроме того, ИЛ-4 активирует экспрессию высоко-аффинного рецептора к IgE (FcεRI) на тучных клетках, а также индуцирует эндотелиальные клетки на производство молекул адгезии, что приводит к селективной аккумуляции эозинофилов в очаге воспаления. ИЛ-4 выступает также как фактор роста Т-лимфоцитов и тучных клеток и является ключевым сигналом дифференцировки CD4+ Т-клеток в хелперы типа 2. ИЛ-4 функционирует через свой рецептор (IL4R) на клетках-мишенях, который посредством активации внутриклеточных посредников индуцирует экспрессию генов, чувствительных к сигналу ИЛ-4. Показано, что миссенс-мутация в 551 аминокислотной поиции (Gln551Arg) в  – специфичной для лиганда субъединице (IL4RА) уменьшает способность тирозина в 550 положении к взаимодействию с SHP-1 (фосфотирозинфосфатаза, включающая сигнал терминации транскрипции генов).
Это приводит к снижению функции терминации экспрессии генов, результатом чего является тенденция к гиперпродукции ИЛ-4, предрасполагая индивида к атопии.
В то же время основным критерием, характеризующим тяжесть астматического процесса, является бронхиальная гиперреактивность, лежащая в основе нестабильности дыхательных путей (констрикторная реакция на неспецифический фактор). Это состояние обозначает повышенный бронхоконстрикторный ответ на различные физико-химические факторы, включая не только аллергены, к которым сенсибилизирован индивид, но и такие неспецифические стимулы, как холодный воздух и физическая нагрузка. Генетические исследования установили сцепление с предрасположенностью к бронхиальной астме нескольких локусов, в том числе и 16p12.1-11.2, в котором расположен ген IL4RA. Его изучение позволит продвинуться в поиске генов-кандидатов, составляющих неблагоприятный генетический фон для развития бронхиальной астмы.
Цель: оценить вклад полиморфизма гена α-цепи рецептора к интерлейкину-4 (IL4RА Q551R) в развитие атопии и бронхиальной гиперреактивности (БГР) при бронхиальной астме.
Материал и методы исследования: исследование полиморфизма длин рестрикционных фрагментов продуктов амплификации в образцах ДНК наблюдаемых групп: бронхиальная астма (БА), атопический дерматит (АД), контрольная группа здоровых лиц (К).
Результаты и обсуждение.
Аллель дикого типа (QQ) преобладает среди индивидов с БА, а мутантный аллель (RR) – в группе контроля и АД. В группе БА также преобладал аллель Q, а аллель R – в других наблюдаемых выборках (табл.) Обнаружены достоверные, статистически значимые (р<0,05) различия между контрольной группой и группами сравнения (БА, АД).
В данном исследовании БА служила «моделью» одновременного присутствия как атопии, так и БГР. В то время как АД – «моделью» атопии. Контрольная группа исключала наличие
атопических и бронхолегочных заболеваний. По полученным данным можно сделать предположение, что аллель R 551 гена IL4RA оказывает влияние на развитие IgE-зависимиго воспаления, снимая терминацию экспресии гена ИЛ-4, который, в свою очередь, индуцируют переключение изотипов с  на  (IgM на IgE) в В-клетках.
На примере «модели» атопия + БГР (БА) нельзя сделать однозначный вывод о предрасполагающей значимости изучаемого полиморфизма в развитии бронхиальной гиперреактивности, которая является как конституциональным, так и развивающимся в результате персистирующего воспаления признаком. Для более детального описания этой модели в дальнейшем предполагается оценить связь полиморфных вариантов гена Q551R с функционально значимыми для БА клиническими признаками (уровень общего и специфического IgE, показателями функции внешнего дыхания).

Таблица

Предварительные результаты исследования 

Примечание: QQ – гомозиготы Gln551, QR – гетерозиготы Gln 551Arg, RR – гомозиготы Arg551, p1, р2 – достигнутый уровень значимости (для  точного теста Фишера) при сравнении частот генотипов (р1) и частот аллелей (р2) групп заболеваний с контролем

Список литературы:
1. Лакин, Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин. – М. : Наука, 1990 – 300 с.
2. Чучалин, А. Г. Бронхиальная астма / А. Г. Чучалин // Русс. мед. журнал – Т. 1. – №2. – С. 7-10.
3. 3. Фрейдин, М. Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атопической бронхиальной астме: Дис. …канд. биол. наук / М. Б. Фрейдин. – Томск, 2002. –153 с.
4. 4. Lahiri, D.K. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods used / D. K. Lahiri, S. Bye, J. I. Nunberg // J. Biochem. Biophis. Methods. – 1992. – Vol. 25. – P. 193-205.