МУЗ «Городская поликлиника», г. Геленджик, Краснодарский край. 

Прошло уже 25 лет с момента, когда был открыт первый ингибитор АПФ, который в то время использовался как препарат 3-4 линии для лечения трудно контролируемой гипертензии. В течение последней четверти века целая серия больших клинических испытаний ингибиторов АПФ имела место быть. Эти исследования доказали эффективность ингибиторов АПФ (И-АПФ) при использовании последних в качестве базисной терапии за счет наличия следующих терапевтических эффектов: снижение АД, улучшение функции миокарда, снижение степени поражения органов мишеней, и улучшение прогноза и исхода у больных ИБС с очень высоким риском - у пациентов перенесших инфаркт миокарда, а также пациентов с генерализованной формой атеросклероза на фоне сахарного диабета, проявляющейся диабетической нефропатией и ангиоретинопатией (Craig M. et al., 2004).
К примеру, мета-анализ, опубликованный коллективом исследователей антигипертензивной терапии (BP Lowering Treatment Trialists collaboration) в 2003 году содержит следующие оценочные параметры эффективности антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ: эффективность И-АПФ в профилактике неблагоприятных исходов у больных ИБС (Heart Outcomes prevention Evaluation – HOPE), исследование способности квинаприла («АККУПРО») оказывать антиишемический эффект (Quinapril Ischaemic Event Trial – QUIET). Прием И-АПФ, по сравнению с плацебо, снижает проявления ИБС на 20% (контурный интервал- 12-27%), однако схемы антигипертензивной терапии И-АПФ не столь значительно улучшают исходы ИБС – всего в 5% случаев (контурный интервал – 11-19%) (Lancet, 2003). С 2003 года также проводилось несколько плацебо-контролируемых исследований в популяции с низким и средним риском (пациенты со стабильной стенокардией без сердечной недостаточности) и сравнительные исследования по эффективности комбинации И-АПФ – антагонист кальция и стандартных схем антигипертензивных препаратов в первичной и вторичной профилактике ИБС (Dahlof B. et al., 2005; pepine C.J. et al.,2003).
Обновленный мета-регрессионный анализ дает дополнительную информацию о влиянии терапии И-АПФ на исходы ИБС (Verdecchia P et al., 2005). Этот мета-анализ включает 5 главных исследований, которые проводились с 2003 года: Европейское исследование по снижению проявлений ИБС при лечении периндоприлом стабильной стенокардии (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease – EUROPA) (Lancet, 2003); Международное исследование эффектов верапимила и трандолаприла (International Verapamil SR/Trandolapril study – INVEST) (JAMA, 2003); исследование исходов лечения ИБС нифедипином (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS – ACTION) (Poole-Wilson P.A. et al., 2004); сравнительное исследование способности Амлодипина и Эналаприла снижать частоту тромбозов (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – CAMELOT) (Nissen et al., 2004); предотвращение проявлений ИБС с помощью ингибирования АПФ (Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibition – PEACE) (N Engl J Med, 2004). Все пять исследований преследовали цель выяснить возможность вторичной профилактики ИБС у больных с доказанным диагнозом ИБС, причем 4 из этих исследований были плацебо-контролируемыми. В мета-анализе делается вывод о том, что И-АПФ значительно более эффективны в профилактике ИБС, чем антагонисты кальция. Согласно результатам HOPE, PEACE, EUROPA И-АПФ значительно снижают смертность больных ИБС, вероятность возникновения повторного инфаркта миокарда у пациентов с атеросклерозом и нормальной систолической функцией левого желудочка (Yusuf F. Et al., 2005).
Цель данного обзора – выяснить реальность протективного эффекта И-АПФ согласно результатам рандомизированных исследований.
Плацебо – контролируемые исследования И-АПФ.
На пациентах с инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью или дисфункцией ЛЖ достоверно показано, что терапия И-АПФ увеличивает выживаемость и снижает риск повторного инфаркта. Так в исследовании SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) каптоприл снижал риск повторного инфаркта миокарда на 25% (Pfeffer M.A. et al., 1992). И таким же образом в AIRE (Acute infarction ramipril efficacy) И-АПФ снижали на 27% смертность от всех возможных причин. В исследовании HOPE принимали участие пациенты с высоким риском: старше 55 лет, имеющие заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе, а также пациенты с сахарным диабетом, имеющие какой-либо фактор риска. Численность выборки составила 9297 человек. В качестве лекарственного препарата был использован рамиприл (на одной группе) и плацебо в качестве контроля (на другой). В результатах данного исследования отмечается положительный эффект рамиприла по сравнению с плацебо на течение и исход ИБС (снижение случаев инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, смерти от сердечно-сосудистой патологии) - 22% Также в данном исследовании наблюдалось значительное снижение риска развития инфаркта миокарда (20%), острого коронарного синдрома (32%); улучшение коронарного кровотока (15%), снижение риска прогрессирования стенокардии.
А в исследовании EUROPA принимали участие пациенты с более низким риском, со стабильной стенокардией (выборка составила 12218 человек, вне зависимости от наличия и количества факторов риска). Пациенты включались в исследование при наличии доказанного диагноза ИБС (перенесенный инфаркт миокарда не менее 3 месяцев с момента начала исследования; реваскуляризирующие операции в анамнезе; стеноз одного или более основных сосудов, питающих миокард >70% по данным ангиографии). Средний возраст пациентов составил 60 лет, причем 27% участников исследования имели доказанную эссенциальную гипертензию с исходными цифрами АД до начала антигипертензивной терапии > 160/95 мм.рт.ст. в качестве неблагоприятных исходов лечения рассматривались смерть от любого сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, остановка сердца последующей успешной реанимацией. Длительность исследования составила 4.2 года. Периндоприл в дозе 8 мг/сутки, добавленный в схему рутинной терапии снижал развитие неблагоприятных исходов на 20% (доверительный интервал – 95%, контурный интервал – 9-29%). На 24% снижался риск развития инфаркта миокарда и на 39% - прогрессирующей сердечной недостаточности. Неблагоприятные исходы, принятые за эталон в исследовании в группе, получавшей периндоприл составили 8%, а в контрольной группе, получающей плацебо – 10% (р=0.0003) (Lancet, 2003) Общая смертность больных, получавших периндоприл была на 11% ниже, чем в контрольной группе, однако данная разница незначительна. Число развившихся острых коронарных синдромов в опытной группе было ниже, однако несущественно отличалось от контрольной группы – 1.6% и 1.7% соответственно. Разница в цифрах АД составила 5/2 мм.рт.ст. Прогноз исхода улучшился во всех подгруппах (у больных с гипертензией и без нее, у больных с диабетом, больных, перенесших инфаркт миокарда).
В плацебо-контролируемом исследовании PEACE по эффективности трандолаприла (4 мг/сут) принимало участие 8290 человек со стабильной стенокардией и нормальной функцией левого желудочка. Критерии включения в выборку были следующие: возраст > 50 лет, ФВ - >40%, а также перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе или реваскуляризирующие операции на коронарных сосудах или стеноз коронарной артерии >50% по данным ангиографии. В качестве эталонов неблагоприятных исходов для мониторинга были взяты различные причины смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, развитие инфаркта миокарда, необходимость хирургической реваскуляризации миокарда. Возрастной критерий включения в исследование составил 68 лет, при этом 55% пациентов перенесли инфаркт миокарда, 72% пациентов перенесли как минимум 1 операцию на коронарных сосудах. Исходная АГ была зарегистрирована у 45% пациентов. Длительность исследования составила 4,8 лет. Неблагоприятные исходы развились у 22.5% в контрольной группе, получавшей плацебо, а частота развития неблагоприятных исходов в опытной группе составила 21,9% (доверительный интервал 95%, контурный интервал – 0.88-1.06, р=0.43).
Таким образом, трандолаприл не оказал существенного влияния на исходы и осложнения , принятые в этом исследовании за эталон мониторинга (N Engl J Med, 2004). Небольшое плацебо – контролируемое исследование QUIET проводилось с целью оценки эффективности квинаприла (20 мг/сутки) в качестве препарата, снижающего риск ишемических атак (внезапная смерть, остановка сердца, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) и прогрессирования ИБС у пациентов с нормальной систолической функцией левого желудочка (Pitt B. et al, 2001). В исследовании принимало участие 1750 человек в возрасте от 18 до 75 лет. Все участники исследования имели в анамнезе операции на коронарных сосудах (атеромэктомия или ангиопластика) и получали квинаприл или плацебо в течение 27 месяцев. Среди участников исследования эссенциальная гипертензия была выявлена в 47% случаев, диабет 2 типа в 16% случаев до начала лечения квинаприлом. Из исследования были исключены пациенты с реваскуляризирующими операциями на сердце в анамнезе, а также пациенты с уровнем ЛПНП выше 4.3 ммоль/л. Число ишемических атак в группе больных, получавших кванаприл (338 человек) и в группе, получавшей плацебо (329 человек) было схожим, относительный риск – 1,04 ( доверительный интервал -95%, контурный интервал – 0,89-1,22, р=0,6). К тому же время начала первой ишемической атаки в обеих группах также было примерно одинаковым. Общее число ангиопластик, которое было выполнено участникам выборки в течение исследования составило 602: 312 в группе пациентов, получавших плацебо и 290 среди пациентов, получавших квинаприл. По данным ангиографии у 47% пациентов, получавших квинаприл и 49% пациентов, получавших плацебо отмечалось прогрессирование стеноза коронарных артерий (р=0.71) (Cashin-Hemphill et al., 1999).
Мета-анализ плацебо – контролируемых исследований. Системный обзор HOPE, EUROPA и PEACE проводился с целью количественной оценки исходов сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности в комбинированной выборке из 29805 человек с сердечно-сосудистыми заболеваниями в стадии компенсации без систолической дисфункции левого желудочка (Dageinas G.R., 2006) И-АПФ значительно снижали смертность от всех причин (7.8 % по сравнению с исходными значениями – 8.9%, р=0.0004); кардиоваскулярная смерть снижалась также значительно (4.3% по сравнению с исходными величинами-5.2%, р=0.0002), снижалось число случаев развития инфарктов миокарда, острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности, оперативного лечения. Относительный риск кардиоваскулярной смерти от инфаркта, острого коронарного синдрома снижался на 18% (вероятность благоприятного исхода – 0.82 (контурный интервал – 0.76-0.88), р<0.0001). Таким образом, из каждой 1000 пациентов, получающих терапию в течение 4.5 лет у 21 достоверно не развиваются перечисленные выше серьезные осложнения.
Результаты этого мета-анализа подтверждают, что эффекты терапии И-АПФ у пациентов с компенсированными ССЗ схожи с эффектами терапии у пациентов с сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией ЛЖ, о которых делались сообщения ранее. Конечно, у пациентов с сердечной недостаточностью абсолютный риск сердечно-сосудистых осложнений гораздо выше, однако, процент снижения риска в отношении смертности от ССЗ, развития инфаркта миокарда, (21%) схож с процентом снижения риска у пациентов без сердечной недостаточности (18%) (Dageinas et al., 2006). Разница имеется только в отношении острого коронарного синдрома и необходимости реваскуляризирующих операций на коронарных сосудах. В исследования эффектов И-АПФ, терапия последними не влияла на риск развития острого коронарного синдрома у пациентов с сердечной недостаточностью. Однако в исследованиях HOPE, EUROPA и PEACE наблюдалось значительное снижение риска развития острого коронарного синдрома и его исходов при терапии И-АПФ (Dageinas et al., 2006).
Профилактика ИБС с помощью И-АПФ (фармакологические механизмы и фармакокинетические особенности).
Доза, режим приема и длительность терапии также как и фармакологический профиль И-АПФ являются важными параметрами при анализе исходов и результатов различных рандомизированных многоцентровых исследований. Титрование дозы в исследовании HOPE и EUROPA применялось к большинству пациентов, получавших терапию И-АПФ, с целью достижения целевой концентрации препаратов: рамиприл - 10 мг/сутки и периндоприл - 8 мг/сутки соответственно. А в исследовании PEACE титрование дозы было возможно только для 68% участников исследования – периндоприл - 4 мг/сутки. Титрование дозы квинаприла в исследовании QUIET показало, что субоптимальной дозой квинаприла является 20 мг/сутки, доза более 40 мг/сутки оказывает выраженный эффект на эндотелиальную дисфункцию и реактивность коронарных артерий (Maneini et al., 1996). Болезнь-модулирующие эффекты ингибирования АПФ на коронарный атеросклероз включают: эффект, оказываемый на стенку сосуда, функцию эндотелия, стабильность тромбоцитов. Более 90% ингибиторов АПФ распределяются преимущественно в тканях, нежели в плазме крови, кроме того, И-АПФ отличаются липофильностью и способностью проникать в ткани (Rader et al., 2004). К И-АПФ, создающим высокую концентрацию в тканях и обладающие сильной ингибиторной активностью относятся: рамиприл, квинаприл, периндоприл и бензаприл. Однако некоторые исследования показывают отсутствие существенной разницы при приеме ингибиторов АПФ с различными фармакокинетическими характеристиками в отношении снижения риска развития инфаркта миокарда (Rader et al., 2004). Однако изучение кардиопротективных свойств 7-ми И-АПФ (эналаприл, каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл) на 7512 участниках исследования (1996-2000 г.г.) показали, что терапия периндоприлом и рамиприлом связана с самым низким уровнем смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс являются независимыми предикторами манифестирования ССЗ и брадикинин защищает эндотелий и его функцию путем повышения экспрессии индуцибельной и резидентной NO-синтетаз. Высокая концентрация И-АПФ определяется в эндотелиальных клетках, кроме того, у И-АПФ улучшают функцию эндотелия коронарных сосудов (Ghiadoni et al., 2003; Antony et al., 1996). Тромбоз и агрегация тромбоцитов в коронарных сосудах также модулируются ангиотензинном II, доказано, что И-АПФ выравнивают баланс между свертывающей и противосвертывающей системами (Fogari R. et al., 2002). Один из компонентов исследования EUROPA – «периндоприл-тромбоз-воспаление- эндотелиальная дисфункция- и нейрогуморальная активация» (Perindopril Thrombosis Inflammation Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation) имеет следующие результаты: эндотелиальная ткань была выделена от здоровых волонтеров и участников проекта EUROPA, чтобы провести количественный анализ различных маркеров эндотелиальной функции (NO-синтетаза, ангиотензин II, брадикинин, TNF-?, фактор Виллибранда - маркер повреждения эндотелиальных клеток) (Ceconi C. et al., 2005). Терапия периндоприлом сопровождается значительным снижением фактора Виллибранда и D-димера в течение года . Высокая информативность определения фактора Виллибранда в качестве прогностического критерия также подтверждена в последних исследованиях: наблюдалась значительная разница в выживаемости пациентов с высоким и низким уровнем фактора Виллибранда , одновременно уровень СРБ не имел прогностического значения для определения исхода (Ceconi et al., 2005).
В исследовании HOPE большое значение придавалось изменению концентрации калия в сыворотке крови в качестве возможного механизма И-АПФ индуцированной кардиопротекции (Ceconi qt al., 2005). Через месяц после начала исследования HOPE 692 пациента имели концентрацию калия в сыворотке крови в более 5.0 ммоль/л, а 137 пациентов – менее 3.5 ммоль/л. У пациентов с гиперкалиемией число приступов ИБС не изменилось, по сравнению с нормокалиемией (15.5% и 15.7% соответственно). А у пациентов с гипокалиемией число приступов было больше (22.6% соответственно, р=0.023). Положительный эффект рамиприла на исходы ССЗ не зависел от концентрации калия в сыворотке крови, но рамиприл уменьшал гипокалиемию (1.15% ) по сравнению с плацебо (1.86%), при коэффициенте вероятности равном 0.005 и особенно у пациентов, принимавших диуретики (Mann et al., 2005).
Заключение. - -
Существует большое количество доказательств, полученных из рандомизированных контролируемых исследований, что И-АПФ среди других антигипертензивных средств значительно снижают риск развития и прогрессирования ИБС, а также необходимость реваскуляризирующих операций на коронарных сосудах. Однако в некоторых исследованиях тем не менее не обнаруживался кардиопротективный эффект (the PEACE trial investigators. ACE inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med, 2004) . С другой стороны всё еще непонятным до конца остается механизм кардиопротективного эффекта. Возможно в развитии положительного клинического эффекта относительно профилактики ИБС играют значительную роль метаболические и гемодинамические факторы (стабилизация тромбоцитов, улучшение эндотелиальной функции и т.д.).