Ранее в нашей лаборатории было показано защитное действие при ПГИГМ гипоксического прекондиционирования (ГПК) [1], хлоридов кобальта и никеля, кровопускания [2], а также агонистов аденозиновых А-рецепторов.
Целью настоящей работы является повышение устойчивости к ПГИГМ введением NaNO2 и изучение роли А-рецепторов, КАТФ-каналов и гипотермии в механизме его действия, а также действия циклопентиладенозина (СРА) и ГПК. Работа проведена на 126 мышах обоего пола. NaNO2 является метгемоглобинообразующим ядом, и, следовательно, вызывает гемическую гипоксию. Блокаторный анализ осуществляли введением неселективного антагониста А-рецепторов теофиллина, а также антагонистов КАТФ-каналов глибенкламида и 5-гидроксидеканоата (5-HD). Глибенкламид - антагонист и мембранных и митохондриальных КАТФ-каналов, тогда как 5-HD блокирует только митохондриальные. Для ГПК применяли модель с гермокамерой. ПГИГМ моделировали декапитацией по методу Лоури с измерением продолжительности гаспинга (агонального дыхания). Приводятся только значимые результаты
(р<0,05).
Введение NaNO2 в дозе 150 мг/кг в оптимальных условиях значительно (в среднем на 47%) увеличивает толерантность к ПГИГМ. В дозах меньше 150 мг/кг он практически неэффективен. Увеличение дозы свыше 150 мг/кг смертельно для большинства животных. NaNO2 вызывает выраженное снижение температуры тела - на 9,2°С. Однако в отличие от результатов, полученных нами ранее на других моделях (ГПК, кобальт), при введении NaNO2 отсутствует корреляция длительности гаспинга и снижения температуры тела r = -0,25 (p>0,5), что говорит об отсутствии зависимости нейропротекторного эффекта (НПЭ) от гипотермии. Введение теофиллина в дозе 20 мг/кг перед NaNO2 полностью устраняет его НПЭ, но не изменяет снижение температуры тела. Повышение дозы теофиллина до 40 мг/кг оказалось летально для 2/3 мышей (р<0,002). Сходные изменения вызывает глибенкламид: при введении до NaNO2 он также устраняет его НПЭ, но не влияет на гипотермический. Это показывает, что защитное действие NaNO2 опосредовано через А-рецепторы и КАТФ-каналы, и оно не зависит от снижения температуры тела. И ГПК, и СРА обладают выраженным НПЭ: ГПК увеличивает толерантность к ПГИГМ на 65%, а СРА - на 265%, при этом оба воздействия вызывают гипотермию (-4,5°С и -13,0°С соответственно), которая коррелирует с увеличением гаспинга: r = -0,95, р<0,001. Предварительное введение 5-HD не влияет на НПЭ и гипотермический эффект СРА, но почти на 64% снижает эффект ГПК, не изменяя вызванное им снижение температуры тела, следовательно, вызывает их разобщение. Это означает, что НПЭ ГПК не является прямым следствием гипотермии.
Таким образом, гемическая гипоксия, как и другие формы гипоксии, увеличивает толерантность к ПГИГМ. Ее защитное действие опосредовано через А-рецепторы и КАТФ-каналы, но не зависит от гипотермии. ГПК и СРА также обладают выраженным НПЭ, который коррелирует со снижением температуры тела. НПЭ ГПК также опосредован активацией митохондриальных КАТФ-каналов, но не является прямым следствием гипотермии. Напротив, НПЭ и гипотермический эффект СРА не связаны с активацией митохондриальных КАТФ-каналов.