Читинская государственная медицинская академия

Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Проблемы и перспективы современной науки» (выпуск 1), под редакцией проф., д.м.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника

Рак шейки матки (РШМ) – одна из часто встречающихся злокачественных опухолей женских половых органов,  развитию которого предшествуют четко определяемые и диагностируемые процессы – предраковые состояния, т.е. CIN.
С принятием современной классификации  CIN, выделением четких критериев градаций по степени тяжести, появилась возможность создания математических прогностических моделей для определения «потенциала злокачественности» неопластического процесса использующих только результаты рутинного морфологического исследования и минимальное количество клинических данных.
Цель исследования - изучение возможностей применения искусственных нейронных сетей (НС) для прогнозирования результатов лечения предраковых заболеваний шейки матки. Предварительные работы по данной тематике показали возможность создания адекватной прогностической модели, используя банки данных пациентов ЛПУ, для которых  онкогинекологическая патология является профильной. Причем модель должна была создаваться именно для данного учреждения: повышалась репрезентативность выборки, используемой для построения математической модели, т.к. поток больных уже проходил ряд своеобразных «фильтров» - поликлиники, женские консультации и т.п. Для обработки информации использовался и факторный анализ и метод НС. Основное отличие НС в том, что в них все входные и выходные параметры представлены в виде чисел с плавающей точкой в диапазоне от 0 до 1, а данные из предметной области могут быть приведены к единому виду, т.е. кодированы. Это могут быть числа в произвольном диапазоне, даты, качественные показатели и др. [1,2,4].
За последнее десятилетие появилось много работ по успеш¬ному применению НС в биомедицинских исследованиях, в том числе и для ранней диагностики он¬кологических заболеваний. Один из ранних примеров – это работа 1998-го года Tailor А. с со¬авторами. На основе сконструированной нейронной сети, выполненной с четырьмя входными переменными, предлагался прогностический тест по дооперационному определению злокачественности опухолей женской половой сферы. Модель построена на выборке из 67 жен¬щин (у 52 гистологически был определен доброка¬чественный тип опухоли, у 15 - злокачественная опухоль). Параметры чувстви¬тельности и специфичности теста были очень высоки — 100 и 98% соответственно [12].
Собственное исследование проводилось с использованием базы данных 512-ти пациенток с цервикальными эпителиальными дисплазиями I-III степени (CIN I-III) и преинвазивным раком, находившихся на обследовании и лечении в ГУЗ Читинском областном онкологическом диспансере. Больные были пролечены консервативно и/или прооперированны (электрокоагуляция и конизация шейки матки). При анализе результатов лечения предраковых заболеваний шейки матки и установления количественных связей между морфологическими и клиническими показателями применен факторный анализ и метод НС, выявляющий взаимосвязи между явлениями, жестко не связанными друг с другом [2, 3, 4].
Клинические и морфологические параметры, определяющие результат лечения подвергались факторному анализу для выявления максимально значимых факторов риска недостижения положительного результата. Были отобраны такие значения, как  возраст больного,  применявшиеся ранее методы  лечения,  результаты после хирургического лечения (сроки эпителизации), изменения морфологического заключения при повторных обращениях, их количество, факт инфицирования вирусом папилломы человека (HPV-16, 18, 31...) и выставленный морфологический диагноз. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными [5,6,7,10].  Далее, были отобраны самые критичные, коррелирующие прогноз лечения признаки, преобразованы в бинарные переменные и использованы как входные значения для конструктора нейросети. Было построено несколько математических моделей НС, использующих минимальное число исходных клинических и морфологических данных. Лучшая модель представляла собой трехслойный персептрон (математическая модель процесса восприятия) с тремя входами и четырьмя элементами промежуточного слоя, типа MLP и величиной ошибки сети равной 0,169. Обучающим алгоритмом избран алгоритм обратного распространения, который представля¬ет собой подгонку модели, реализуемой сетью, к имеющимся данным. Т.е. сравнивались все имеющиеся целевые (наблюдаемые) и выходные значения, находили величину ошибки сети (Error), как сумму разниц. Среднеквадратическая ошибка (RMS) находилась, как усредненная по всему обучающему множеству. Процедура обучения проводилась без пропущенных значений. Все процедуры проводились с использованием компьютерной программы Statistica Neural Network (SNN) v.4.0 разработки StatSoft. Полученная модель использовалась для процедуры классификации отобранного множества данных базы пациентов, с целью определения её характеристик: расчетной чувствительности теста 0,953 (вероятность положительного ре¬зультата прогностического теста при плохом исходе) и  специфичность теста  0,931 (вероят¬ность отрицательного результата теста при хоро¬шем исходе). Предполагалось, что высокая чувствительность те¬ста вычленит пациентов с плохим прогнозом лечения, т.е. выход данной НС предлагался как прогностический тест. При клинических испытаниях полученной НС модели в 68 случаях практически полученная ошибка достигла величин 0,40, а фактически полученные результаты специфичности теста  не  превышали 0,66.
Таким образом, практические полученные значения резко уступали расчетным.
Ретроспективный анализ исходных данных методом факторного анализа с максимально расширенным списком значений, включавших: характеристику менструальной функции (нормальная/ аномальная); наличие менопаузы (да/нет); тип кольпомикроскопической реакции (эстрогенный/атрофической); состояние яичников (гиперплазия текаткани, феминизирующие опухоли, фиброз стромы); фон эндометрия (гиперпластический или атрофический) или другие изменения (наличие фибромиом); эндокринно-метаболические показатели (ожирение, сахарный диабет и другие); состояние Т-системы иммунитета (депрессия и пр.); варианты ответа на  прием прогестагена (высокая/снижена); отягощенный анамнез за счет множественных опухолей яичников, молочной железы, кишечника; и ряд других [9,10,11] вынудил прибегнуть к составлению корреляционных плеяд, характеризуемых значениями G (мощностью плеяды, т.е. числом членов плеяды), D (крепостью плеяды, т.е. ∆ значений корреляционных коэффициентов) и G/r (относительной мощностью плеяд, где r представляло сумму всех задействованных признаков) [1,4]. В результате, были вычленены дополнительные значимые элементы, которые оказались составляющими признака «выставленный морфологический диагноз», т.е. определяющие и задающие степень выраженности эпителиальных дисплазий (CIN): ядерно-цитоплазматический индекс клеток, количество патологических митозов и отношение их к общему числу  всех митозов,  процент поражения эпителиального пласта. Причина неудовлетворительных выходных значений была определена, как  «неоднозначность трактовки» признака, определяемого формальным морфологическим диагнозом.
Таким образом, полученные результаты показали невозможность создания адекватной НС модели для прогнозирования результатов лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий, без использования более тонкой градации признаков «образующих» диагноз морфолога, что требует применения трудоемких морфометрических методов. Применение морфометрии в разы удорожает рутинное гистологическое исследование, а полученный результат с использованием всего комплекса предложенных процедур, увы, не гарантирует возможность отказа от повторных биопсий шейки матки.

Литература:
1.    Халафян  А.А. Статистический анализ данных. – Краснодар, 2003. – 432  с.
2.    Нейронные сети. Statistica Neural Networks.– М., 2000. — 182 с.
3.    Боровиков В.А. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. – СПб.: Питер, 2003. – 688с.
4.    Еськов В.М. Компартаментно-кластерный подход в исследованиях биологических динамических систем (БСД). – Монография. – Самара, 2003. -198 с.
5.    Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В., Брюзгин В.В, Козаченко В.П., Никогосян С.О. Акушерство и гинекология  № 3 том 7/2005.  стр.170-073.
6.    Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. – СОТИС. С-Петербург, 1994. – 480 с.
7.    Белокриницкая Т.Е., Понамарева Ю.Н., Бунина Е.Н., Ломнева Г.М., Некоторые клинико-морфологические особенности цервикальных эпителиальных дисплазий. Журнал акушерства и женских болезней № 2 LV/2006. с. 71-75.
8.    Swartz R.J., Cox D.D., Cantor S.B. Anew methodology to compare clinical strategies with application in screening and diagnosis for cervical intraepithelial neoplasia (CIN). ASCO 2004., abs. 6105    
9.    Jastreboff A.M., Cymet T. Role of the human papilloma virus in the development of cervical intraepithelial neoplasia and malignancy. Postgrad Med J. – 2002. – 225-228.
10.    Kupets R, Covens A (2001). Is the International Federation of Gynecology and Obstetrics staging system for cervical carcinoma able to predict survival in patients with cervical carcinoma?: an assessment of clinimetric properties. – Cancer. -  796-804.
11.    Reich O, Pickel H, Tamussino K, Winter R (2001). Microinvasive carcinoma of the cervix: site of first focus of invasion. - Obstet Gynecol. - 890-892.
12.    Tailor A., Jurkovic D; Bourne TH. - Br. J. Obstet Gynеcol. - 1999. — V.  106.– N 1. — P. 21-30.