Иркутский государственный медицинский университет (г. Иркутск)

Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии» (2004 год, выпуск 1), под редакцией проф., д.м.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника

Серотонин играет центральную роль во многих физиологических процессах, включая регуляцию сна, аппетита, болевую рецепцию, секрецию гормонов и терморегуляцию [22, 26]. Важной функцией серотониновой нейрональной системы также является поддержание психического статуса, расстройства которого часто связывают с измененной активностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [18]. Принято считать, что на последнюю серотонин оказывает стимулирующее влияние [10]. Серотонинергическая система модулирует функционирование опиоидной и моноаминергической систем мозга [2]; участвует в развитии влечения к алкоголю [5] и регуляции иммунных реакций [4]. В последнее время была обнаружена важная функция серотонина как регулятора эмбриогенеза сердца. C.G. Nebigil et L. Maroteaux [20] сообщают, что инактивация гена, отвечающего за синтез 5-НТ2В-рецепторов ведет к:
а) гибели мутантных эмбрионов в середине беременности;
б) у новорожденных мутантных мышей выявляется кардиомегалия вследствие нарушения функции сократимости и структурных изменений межклеточных контактов кардиомиоцитов;
в) у взрослых мышей с мутантным геном 5-НТ2В-рецепторов также имеется кардиомегалия и нарушение систолической функции левого желудочка.
Серотонинергическая система мозга представлена многочисленными нейронами ядер ЦСВ среднего мозга, шва ствола и среднего мозга и широкой сетью аксонов, проецирующихся в различные структуры головного и спинного мозга, а также серотониновыми рецепторами (5-НТ-Р). Основная масса серотонинпродуцирующих нейронов локализуется именно в ядрах шва, к которым относятся : бледное (raphe pallidus, нейрональная группа В1); темное (raphe obscurus, B2); большое (raphe magnus, B3); нейрональная группа В4 в мостовой области над вестибулярным ядром; мостовое (raphe pontis, В5); нейрональная группа В6 находится ростральнее и медиальнее В4; дорсальное (raphe dorsalis B7); центральное верхнее (raphe centralis superior, В8); латеральное (raphe lateralis, B9). Перечисленные серотонинергические нейронные ансамбли и их пространственное распределение в стволе мозга почти одинаково для разных видов животных [14], причем ядра шва продолговатого мозга имеют преимущественно нисходящие, а среднего мозга и моста – восходящие проекции.
В настоящее время выделяют 15 подтипов серотониновых рецепторов, среди них - три основных типа, каждый из которых разделен еще на несколько подтипов [1]. 5-НТ1А-Р наиболее плотно распределены в септогиппокампальной области и в местах локализации серотонинергических нейронов – в дорсальном, срединном и мезэнцефалическом ядрах шва. В септогиппокампальной области они локализованы постсинаптически, а в ядрах шва – пресинаптически и являются ауторецепторами. Подведение 5-НТ1А-агонистов либо серотонина к ядрам шва   угнетает   активность   их   нейронов  [30]. 5-НТ1В-Р в мозге крыс в больших количествах обнаруживаются в черной субстанции, стриатуме, гиппокампе  и расположены также пресинаптически. Стимуляция этих рецепторов, расположенных на аксонах глутамат- и холинергических нейронов, тормозит высвобождение глутамата и ацетилхолина из аксонных терминалей [22]. Интересно, что в мембранах нейронов человека 5-НТ1В-Р отсутствуют. 5-НТ1С-Р расположены в основном постсинаптически на клетках сосудистого сплетения желудочков мозга, их активация сопровождается усилением секреции спинномозговой жидкости [13]. Высокая плотность 5-НТ2-Р была найдена в ограде, обонятельных бугорках. 5-НТ3-Р обнаруживаются в основном в периферических органах – гладких мышцах, вегетативных ганглиях [23].
Роль центральной серотонинергической системы в регуляции сердечно-сосудистой деятельности пока изучена мало. Наиболее активно сейчас исследуется ее участие в генезе артериальной гипертензии [7, 29]. 5-НТ нейроны расположены вблизи отделов центральной регуляции АД. Показано, что 5-НТ пути, оканчивающиеся на СПН спинного мозга, берут свое начало от ядер шва, а волокна nucleus tr. solitarii являются специфическим афферентным путем в зону дорсального ядра шва. Точные нейроанатомические пути, посредством которых серотонин оказывает действие на уровень АД, не выяснены. Передний гипоталамус является первичной мишенью для развития прессорного эффекта серотонина у крыс. На этот отдел мозга проецируются дорсальное и срединное ядра шва, при их стимуляции происходит увеличение АД в результате высвобождения 5-НТ в переднем гипоталамусе [3]. Депрессорные  эффекты серотонина связаны со стимуляцией структур на уровне бугорков четверохолмия среднего мозга, каудального отдела головного мозга и спинномозговых центров, что приводит к снижению центрального тонуса симпатической нервной системы [24]. Бульбоспинальные серотонинергические нейроны отличаются гетерогенностью и, соответственно, функциональной направленностью. Как полагают Ю.Б. Белоусов и К.Ю. Кривонкин [3], некоторые из них активируют симпатическую активность через 5-НТ1-Р, тогда как другие – тормозят ее посредством стимуляции 5-НТ2-Р. Известно, что многие гипертензивные состояния связаны с симпатической гиперактивацией. Увеличение содержания серотонина в мозге снижает симпатический тонус и АД [16].
Помимо регуляции сосудистого тонуса и АД, центральные серотонинергические структуры могут воздействовать и на сердечный ритм. При системном введении серотонин сначала понижает ЧСС за счет активации 5-НТ3 –рецепторов чувствительных нервных окончаний парасимпатических нервов сердца. Далее, благодаря способности серотонина проникать через ГЭБ, происходит более длительная активация 5-НТ1-рецепторов  в ЦНС и, в результате, уменьшение симпатической и увеличение парасимпатической активности, что сходно с действием опиатов [3]. С другой стороны, было показано, что при внутривенном введении серотонина улучшается АВ-проводимость и повышается автоматизм синусового узла [6], что более характерно для высокого симпатического тонуса. При интрацеребровентрикулярном (ИЦВ) введении, по данным одних авторов, серотонин и агонисты его рецепторов снижают ЧСС и АД, по данным других – агонист 5-НТ2В-рецепторов квипазин вызывает тахикардию и гипертензию, а предварительное введение антагониста этого типа рецепторов его эффект предотвращает [15, 18].
При различной патологии сердца активация серотонинергической системы может оказывать антиаритмическое действие. У пациентов с различными нарушениями ритма сердца ингибитор моноаминоксидазы (МАО) бефол, оказывающий серотонинергическое действие, эффективно подавляет желудочковые аритмии I-III градаций по B.Lown [8]. H. Ohtani et al. (2001), изучая потенциальную аритмогенность имипрамина (трициклический антидепрессант) и флюоксамина (антидепрессант из группы ингибиторов обратного захвата серотонина), обнаружили, что риск увеличения интервала QT при применении имипрамина в 5 раз выше, чем при использовании флюоксамина, что говорит о меньшей аритмогенности серотонинергических средств и позволяет их рекомендовать для применения у пациентов с кардиальной патологией.
Но даже ИЦВ-введение препаратов не позволяет выявить, какие из серотонинергических структур мозга участвуют в регуляции ритма интактного и поврежденного сердца. B. Lown и соавт. [12], вводя собакам с пищей триптофан в больших количествах и блокируя его превращение в серотонин во всех тканях, кроме мозга, наблюдали практически полное отсутствие желудочковых аритмий при окклюзии коронарной артерии. Позднее M.J. Sole et al. [27] установили, что при экспериментальной окклюзии левой коронарной артерии, которая обычно сопровождается тяжелыми сердечными аритмиями, у крыс снижается содержание серотонина и замедляется его турновер в заднем гипоталамическом ядре, большом ядре шва (БЯШ) и медиальном и центральном ядрах шва. Электрическая стимуляция большого ядра шва у крыс с перевязанной левой коронарной артерией весьма эффективно предупреждает желудочковые нарушения ритма сердца, в особенности фибрилляцию, а его электролитическое разрушение приводит к тому, что острая экспериментальная ишемия миокарда сопровождается развитием желудочковых аритмий у всех опытных животных [9].
Далее было показано, что электростимуляция БЯШ ингибирует Т1-Т4 спиноретикулярные нейроны, передающие афферентную ноцицептивную импульсацию от ишемизированного сердца [17] и уменьшает тахикардию, вызванную стимуляцией дорсолатерального ЦСВ [25]. Введение в БЯШ 5-НТ1А-агонистов приводит к понижению АД и брадикардии [28, 29]. Bago M. et al. [11] с помощью флюоресцентного иммуногистохимического исследования обнаружили, что большое ядро шва отдает серотонинергические терминали к симпатоэксцитаторным нейронам ростровентролатерального продолговатого мозга. Авторы предполагают, что такая серотонинергическая модуляция может определять паттерн активности симпатических нервов, регулирующих сердечно-сосудистую деятельность.
Таким образом, на данный момент имеется множество фактов, свидетельствующих о важной роли центральной серотонинергической системы в регуляции деятельности сердца и сосудистого тонуса.

Литература.
1.    Абрамец И.И. Типы центральных серотониновых рецепторов, их функциональная роль и участие в действии психофармакологических средств. // Фармакология и токсикология – 1990 – т.53 - №5 – с.70-75.
2.    Амелин А.В. Роль серотонина и серотониновых рецепторов в патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных препаратов. / А.В. Амелин, А.А. Скоромец, Ю.Д. Игнатов // Журн.неврол. и псих. им. С.С. Корсакова – 2000 - №7 – с. 55-58.
3.    Белоусов Ю.Б. Роль  серотонина и его рецепторов в генезе артериальной гипертензии. / Ю.Б. Белоусов, К.Ю. Кривонкин. // Кардиология – 1992 - №11-12 – с. 5-9.
4.    Девойно Л.В. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды. / Л.В. Девойно, Р.Ю. Ильюченок -  Новосибирск: Наука, 1993 – 232 с.
5.    Жуков В.Н. Влияние деструкции серотонинергической системы мозга на потребление алкоголя крысами на ранних сроках экспериментального алкоголизма. / В.Н. Жуков, А.И. Варков, Ю.В. Буров. // Бюлл.эксп.биол. и мед. –1985 - №4 – с. 576-577.
6.    Лауцявичюс А.П. Электрофизиологическое действие серотонина на атриовентрикулярную проводимость у собак. / А.П. Лауцявичюс, Р. Мегииг, А.М. Марцинкявичюс и др. // Бюлл.эксп.биол. и мед. – 1989 – т. 108 - №11 – с. 519-522.
7.    Маколкин В.И. Серотонинергическая система как звено патогенеза артериальных гипертензий. / В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, М.Ю. Гиляров. //Клиническая мед. – 1993 - №6 – с. 6-9
8.    Меерсон Ф.З. Сравнительная антиаритмическая эффективность активаторов стресс-лимитирующих систем организма у больных с нарушениями ритма сердца. / Ф.З. Меерсон, В.В. Скибицкий. // Кардиология – 1992 - №4 – с. 25-28.
9.    Прокопьева Е.В. Роль большого ядра шва в аритмогенезе сердца при острой ишемии миокарда./ Е.В. Прокопьева, Ю.И. Пивоваров. // Сиб.мед.журнал -  Иркутск - 2000 - №2 – с.36-38
10.    Сапронов Н.С. Фармакология гипофизарно-надпочечниковой системы.: Монография. – СПб.: «Специальная литература» - 1998 – 336 с.
11.    Bago M. Serotonergic projection to the rostroventrolateral medulla from midbrain and raphe nuclei. / M. Bago, L. Marson, C. Dean. // Brain Res. – 2002 - №945 – р. 249-258.
12.    Chapman C.D. Raphe magnus inhibition of feline T1-T4 spinoreticular tract cell responses to visceral and somatic inputs. / C.D. Chapman, W.S. Ammons, R.D. Foreman. // J. Neurophysiol. – 1985 – 53:3 – p.773-785.
13.    Conn P.J. A unique serotonin receptor in choroids plexus is linked to phosphatidylinositol turnover. / P.J. Conn, E. Sanders-Bush, B.J Hoffman et al. // Proc. Nat. of Acad. Sci. USA – 1986 – Vol.83 – p.4086-4088.
14.    Dahlstrome A. Evidence for existence of monoamine containing neurons in the central nervous system. – Demonstration of monoamines in the cell bodies of brainstem neurons. / A. Dahlstrome, K. Fuxe. // Acta Physiol. Scand – 1964 – Vol. 62 – suppl. 232 – p. 1-55
15.    Dedeoglu A. Central nervous actions of serotonin and a serotonin1A receptor agonists: cardiovascular excitations at low doses. / A. Dedeoglu, L.A. Fischer. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1991 – Vol. 257 – p.425-432.
16.    Kuhn D.M. Review of the role of the central serotonergic neuronal system in blood pressure regulation. / D.M. Kuhn, W.A. Wolf, W. Lovenberg.  // Hypertension. – 1980 – Vol.2 - №3 – p.243-255
17.    Lown B. Psychophysiologic factors in sudden cardiac death. / B. Lown, R.A. De Silva, P. Reich et al. // Amer. J. Psychiat. – 1980 – Vol.137 – p.1325-1335.
18.    Meltzer H.Y. The serotonin hypothesis of depression. / H.Y. Meltzer, M.T. Lowy.  // In: The Third Generation of progress (Meltzer H., Ed.). NY, Raven Press – 1987 – p. 513-526.
19.    Middlemiss D.N. 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin discriminates between subtypes of the 5-HT recognition site. / D.N. Middlemiss, J.R. Fozard. // Europ. J. Pharmacol. – 1983 – Vol.90 – p.151-153.
20.    Nebigil C.G. A novel role for serotonin in heart. / C.G. Nebigil, L. Maroteaux. // Trends Cardiovasc. Med. – 2001 - №11 – р. 329-335.
21.    Ohtani H. A comparative pharmacodynamic study of the arrhythmogenicity of antidepressants, fluoxamine and imipramine, in guinea pigs. / H. Ohtani, Y. Odagiri, H. Sato, Y. Sawada, T. Iga. // Biol. Pharm. Bull.  – 2001 - №24 – p. 550-554.
22.    Peroutka S.I. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes. // Annu. Rev. Neurosci. – 1988 – Vol.11 – p.45-60.
23.    Sanders-Bush E. 5-HT2-binding sites after mianserin: comparison of loss of sites and brain levels of drug. / E. Sanders-Bush, M. Breeding, M. Roznoski. // Europ. J. Pharmacol. – 1987 – Vol.133 – p.199-204.
24.    Saxena P.R. Cardiovascular effects of serotonin agonists and antagonists. / P.R. Saxena, C.M. Villalon. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1990 – Vol.15, suppl.7 – p.S17-34.
25.    Schenberg L.C. Neurones in the medullary raphe nuclei attenuate the cardiovascular responses evoked from the dorsolateral periaqueductal grey matter. / L.C. Schenberg, T.A. Lovick. // Brain Res. – 1994 – 651:1-2 – p. 236-240.
26.    Silberstein S.D. Serotonin (5-HT) and Migraine. (Review). Headache 1994 – Vol.34 – p.408-417.
27.    Sole M.J. The identification of specific serotonergic nuclei inhibited by cardiac vagal afferents during acute myocardial ischemia in the rat. / M.J. Sole, D.H. Versteeg, E.R. de Kloet et al. // Brain Res. – 1983 – Vol. 265(1) – p. 55-61.
28.    Valenta B. Hypotensive effects of 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin and 5-methylurapidil following stereotaxic microinjection into the ventral medulla of the rat. / B. Valenta, A. Singer. // Br. J. Pharmacol. – 1990 – 99:4 – p.713-716.
29.    Valenta B. Hypotensive effects of 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin and 5-methylurapidil following stereotaxic microinjection into the ventral medulla of the rat. / B. Valenta, A. Singer. // Br. J. Pharmacol. – 1990 – 99:4 – p.713-716.
30.    VanderMaelen C.P. Inhibition of serotonergic dorsal raphe neurons by systemic and iontophoretic administration of buspirone, a non-benzodiazepin anxiolytic drug. / C.P. VanderMaelen, G.K. Matheson, R.C. Wilderman, L.A. Patterson. // Europ. J. Pharmacol. – 1986 – Vol.129 – p.123-130.