Военно-медицинская академия (г. Санкт-Петербург)

Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии» (2004 год, выпуск 1), под редакцией проф., д.м.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника

Периодическая активация рецепторов вызывает ряд молекулярных событий, изменяющих на длительное время активность клеток нервной системы. При этом существует качественная зависимость молекулярных ответов нейронов от интенсивности и продолжительности стимуляции. Молекулярные основы наркомании имеют много общего с механизмами естественной памяти, однако введение наркотических веществ вызывает стимуляцию рецепторов, которая по ряду показателей отличается от физиологической [1]. Стойкое изменение кинетики выделения нейромедиатора в этих условиях приводит к закреплению патологических паттернов взаимодействия нейронов. Такие состояния на уровне межструктурных и межнейронных отношений известны как устойчивое патологическое состояние (Н.П.Бехтерева), генератор патологически усиленного возбуждения (Г.Н.Крыжановский). Действительно, изменения электрогенеза, выделения и рецепции медиатора внутри функциональных объединений нейронов непосредственно определяют клинические проявления нервной и психической патологии. Однако основу устойчивости этих изменений составляют внутриклеточные молекулярные механизмы, природа которых, в частности при наркоманиях, остается малоизученной.
Ранее механизмы наркомании объяснялись приобретенным дисбалансом содержания нейромедиаторов в мозге, требующим коррекции. Практическим выражением таких взглядов является использование заместительной фармакологической терапии. Однако результаты, полученные на сегодняшний день, показывают недостаточную эффективность препаратов рецепторного типа действия, особенно в плане отдаленных результатов лечения.
С другой стороны, при длительном введении наркотических веществ изменяются многие функциональные элементы нейрона: ферменты синтеза и распада нейромедиаторов, везикулярные белки, белки обратного захвата медиаторов, рецепторные комплексы, ионные каналы. Химическую модификацию указанных элементов осуществляет большое число биоактивных молекул. Наиболее изучена и признана ведущей в этих процессах деятельность клеточных протеинкиназ. Так, ключевой фермент синтеза дофамина и норадреналина – тирозингидроксилаза содержит 5 потенциальных участков фосфорилирования (остатки серина в положениях 8, 19, 31, 40 и 153). Соотношение интактных и фосфорилированных протеинкиназами аминокислотных остатков определяет итоговый уровень активности тирозингидроксилазы.
Действие протеинкиназ при различных по длительности внешних воздействиях на клетку претерпевает качественные изменения. Например короткая экспозиция форболового эфира, активирующего протеинкиназу С, приводит к снижению обратного захвата серотонина, что связывают с непосредственной модификацией белка-транспортера. Увеличение времени экспозиции дает противоположный результат [2].
Хотя основное внимание уделяется процессам фосфорилирования, другие виды модификации макромолекул - АДФ-рибозилирование, гликозилирование, протеолиз также могут влиять на их функцию. Например, активность белков-транспортеров обратного захвата моноаминов и ГАМК значительно изменяется в результате гликозилирования. Любые факторы, влияющие на конформацию молекулы, могут в итоге приводить к изменению нейропередачи.
Субстратом устойчивости молекулярной патологии может служить изменение транскрипции определенных генов. Поскольку время существования белков в клетке ограничено, устойчивый характер экспрессии самого транскрипционного фактора должен определяться либо аутостимуляцией его синтеза, либо иными причинами, например ковалентной модификацией ДНК или формированием специфичного низкомолекулярного регулятора.
Механизмы долговременной регуляции тирозингидроксилазы в дофаминергических и норадренергических нейронах различны. В дофаминергических нейронах покрышки среднего мозга обнаружен уникальный транскрипционный фактор Ptx3, который осуществляет контроль синтеза фермента независимо от фактора CREB, общего для норадренергических и дофаминергических нейронов [3]. Для транскрипции гена дофамин-бета-гидрокилазы в норадренергических нейронах критическое значение имеет активность фактора Phox2a, синтезирующегося только в этих нейронах [4].
Введенное извне нейроактивное вещество, воздействуя на рецепторы, специфически меняет активность только определенной части нейронов. Соответственно, характер молекулярных изменений в функционально различных нейронах исследуемой структуры будет неодинаков. Повысить информативность исследования содержания общих для всех нейронов молекулярных факторов можно предварительным разделением клеток по определенным морфологическим и биохимическим критериям, с последующим анализом полученных фракций.
Таким образом, учитывая возрастающее количество специфических лигандов тропных к регуляторным макромолекулам [5], можно предположить, что совместное их применение с классическими фармакологическими препаратами будет более эффективно способствовать дестабилизации и ликвидации патологического состояния.

Литература
1. Grace A.A. The tonic/phasic model of dopamine system regulation and its implications for understanding alcohol and psychostimulant craving - Addiction 2000. V. 95, P. 119-128.
2. Dus, L; Ratovitski, T; Tauber, M; Tafet, G; Pantaleoni, G; Simantov, R. Transcriptional and post-translational regulation of serotonin transporters expressed сonstitutively or in transfected cells. - 5th Internet world congress on biomedical sciences 1998.
3. Cazorla P., Smidt M.P., O’Malley K.L., Burbach J.P.H. A response element for the homeodomain transcription factor Ptx3 in the tyrosine hydroxylase gene promoter – J. Neurochem. 2000. V. 74, P. 1829-1837.
4. Hee-Sun K., Hyemyung S., Chunying Y., Jean-Francois B., and Kwang-Soo Kim Noradrenergic-specific transcription of the dopamine beta-hydroxylase gene requires synergy of multiple cis-acting elements including at least two Phox2a-binding sites - J. Neurosci. 1998 V. 18, P. 8247-8260
5. Serge Halazy Signal transduction: an exciting field of investigation for small molecule drug discovery - Molecules 2003. V. 8, P. 349-358.