Владивостокский государственный медицинский университет
Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии» (2004 год, выпуск 1), под редакцией проф., д.м.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника
Изучение влияния цитокинового каскада на течение и исход беременности в настоящее время является предметом исследования ученых – экспериментаторов и клиницистов во всем мире [15]. Широкий спектр цитокинов участвует в репродуктивных процессах на протяжении всей беременности, обеспечивая сохранение и развитие плода [19]. Они запускают такие репродуктивные реакции, как овуляцию, внедрение яйцеклетки и прикрепление плаценты, расширение цервикального канала, роды [43] и могут быть причиной самопроизвольного аборта и бесплодия [48].
Постоянный контакт ворсин хориона с кровью матери позволяет цитокинам легко попадать в системный кровоток и оказывать воздействие на эндотелий сосудов матери, вызывая при гиперпродукции цитокинов повышение проницаемости и синдром генерализованной эндотелиальной дисфункции [5]. A.S. Kent с соавторами (1994) установили, что только 2-4% интерлейкина - 6 (ИЛ), ИЛ-1, ФНО проходят через маточный барьер.
При физиологической беременности выявлено преобладание ИЛ-10, который секретируется клетками децидуальной ткани. ИЛ-10 подавляет секрецию интерферона-γ (ИФНШ из Т-лимфоцитов. ИЛ-10 продуцируется преимущественно моноцитами/макрофагами, а также Т-хелперами и В-лимфоцитами, является мощным ингибитором иммунных и воспалительных реакций [28, 39]. Есть предположение, что ИЛ-10 (а возможно ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) способствует нормальной дифференцировке трофобласта и его полноценной инвазии и опосредует пролонгирование физиологической беременности [9].
На примере развития плода у грызунов было показано, что цитокины Т-хелперов 2-го типа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) продуцируются маткой и амниотическими водами и могут подавлять специфический иммунологический ответ беременной самки [43].
ИЛ-4 способен стимулировать рост и дифференцировку клеток. С учетом свойств этого цитокина неудивительно его присутствие в фетоплацентарном окружении [13]. ИЛ-4 принимает непосредственное участие в сохранении беременности. Он известен своей способностью подавлять экспрессию ИЛ-1, который, в свою очередь стимулирует роды [31].
Клетки плаценты вырабатывают небольшие количества ИЛ-2 или не продуцируют его вообще в связи со способностью последнего стимулировать активацию гранулоцитов и цитотоксическую активность и тем самым способствовать реакции отторжения плода [13].
Концентрация цитокинов в амниотической жидкости может отражать состояние иммунной системы матери и системы мать-плод [32]. Известно, что предпосылками успешной имплантации и развития эмбриона являются повышение продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), вызывающих состояние локальной иммуносупрессии, а также ИЛ-4, ИЛ-6, способствующих продукции специфических иммунглобулинов, которые маскируют антигены трофобласта, препятствуя их распознавание Т-хелперами 1 типа [3,11]. Th1-клетки помогают эффекторным клеткам (в том числе цитотоксическим Т-лимфоцитам) осуществлять клеточно-опосредованные реакции. Th1-клетки продуцируют ИЛ-2, ФНО, ИФНγ. Вырабатываемый Th1-клетки ИФНγ подавляет активность Th2-клеток и наоборот, продуцируемые Th2-лимфоцитами угнетают активность Th1-клеток [26, 29, 38, 47].
У здоровых беременных в амниотической жидкости найдены очень низкие концентрации ФНО, ИЛ-10, ИЛ-12 [32].
ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6 не были обнаружены в амниотической жидкости в первом триместре беременности. ИЛ-6 начинает появляться только во втором триместре, а ФНО существенно увеличивается с началом родов [40]. ФНО был обнаружен во втором и третьем триместре беременности в концентрациях 1,7-2,5 пг/мл [42].
Цитокины играют пусковую роль в механизме родов [23, 40]. Амниотическая жидкость содержит ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-1, ИЛ-10, ФНО, ИЛ-12, ИЛ-13 [44]. Было показано, что окситоцин связан с воспалительными цитокинами [43]. ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 повышены при преждевременных родах без признаков инфекции [23]. Ряд авторов сообщает о возрастании активности ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 в околоплодных водах при преждевременных и срочных родах [43, 45]. При внутриматочной инфекции в амниотической жидкости отмечено увеличение ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО [23, 45].
Важную роль в цитохимических процессах, вызывающих начало и развитие родовой деятельности, играет ИЛ-8. Он относится к провоспалительным цитокинам и продуцируется нейтрофильными гранулоцитами, моноцитами, макрофагами, эпителиоцитами, фибробластами [46], локализованными в хориодецидуальном интерфейсе, как конститутивно, так и при стимуляции другими интерлейкинами, а также лейкотриеном В4. Тромбоцитами выделяется фактор NAP-1, имеющий 46% молекулярную гомологию с ИЛ-8 и дающий сходные эффекты [24, 35, 37]. Доказана продукция ИЛ-8 в хориодецидуальном интерфейсе, из которого он легко попадает в амниотическую жидкость [24, 35, 37, 41]. ИЛ-8 является мощным хемоаттрактантом и активатором нейтрофильных гранулоцитов. На их поверхности он индуцирует экспрессию молекул адгезии, что способствует эмиграции и хемотаксису этих клеток. Под влиянием ИЛ-8 в нейтрофильных гранулоцитах происходит респираторный взрыв и освобождение из гранул ферментов: эластазы, коллагеназы, миелопероксидазы и др [16]. ИЛ-8 пробуждает тучные клетки к выделению гистамина и лейкотриенов, что усиливает его регулирующий эффекты [2, 20, 21]. Перед родами и в их ходе содержание ИЛ-8 в крови и в амниотической жидкости значительно повышается [41]. C.G. Barclay (1993) и R.Kelly (1994) предложили использовать ИЛ-8 с целью ускорения процессов созревания шейки матки и индукции родов, и это признано клинически перспективным, так как не вызывает гиперстимуляции миометрия.
ФНО – многофункциональный цитокин. Он был идентифицирован в яичнике, маточной трубе, матке, плаценте и хорошо выражен в зародышевых тканях [49]. Основными индукторами продукции ФНО являются инфекционные агенты (вирусы, бактерии), митогены, а также другие цитокины [14, 18]. Накоплено значительное количество данных, свидетельствующих об увеличении содержания ФНО в амниотической жидкости при преждевременных родах [33] и в цервиковагинальных секретах при срочных родах. ФНО считается одним из основных медиаторов острой фазы [7, 12]. р55 и р75 растворимые рецепторы ФНО как в материнской плазме, так и в амниотической жидкости постепенно увеличиваются со второго к третьему триместру беременности [36].
В целом цитокины – это сигнальные молекулы, играющие ключевую роль в иммунной системе в норме и патологии [8, 10, 30, 38]. Действие их реализуется по сетевому принципу, то есть передаваемая клеткой информация содержится не в одном пептиде, а в наборе регуляторных цитокинов. Сегодня считается общепризнанным, что уровень и динамика цитокинов могут использоваться для мониторнига развития различных патологических процессов и эффективности лечения [1, 4, 6, 17, 22, 25, 27, 34].
Литература.
1. Деркач Ю.Н. //Иммунол., аллергол., инфектол.. – 1999. - №1. – С. 125-127
2. Ермошенко Б.Г., Шубич М.Г. // Морфология. – 2000. – Т.117, №2. – С. 7-12
3. Жданов А.В., Курбанова Д.Ф., Давыдова М.П. и др. //Бюлл. эксперим. биол. и мед. – 2003. – т.135,№2. – с. 173-177
4. Караулов А.В. (ред.) //М.: Мед. Информ. агентство, 1999. – 604 с.
5. Криворучко А.Ю., Аксененко В.А., Квочко А.Н., Павлов Р.В. //Журн. акуш. и жен. бол. – 2000. – Т. XLIХ, вып,4. – С. 82-85
6. Маркелова Е.В.. // Дис…докт мед.наук.. – Владивосток. - 2000 – 339 с.
7. Миролюбова О.А., Добродеева Л.К., Аверина М.Ю., и др. //Кардиология. – 2001. - №1. – С. 67-69
8. Медуницин Н.В. //Иммунология. – 1999. - №5. – С. 5-9
9. Мещерякова А.В., Демидова Е.М., Старостина Т.А. и др. //Акуш. и гинек. – 2001. - №3. – С. 22-24
10. Пальцев М.А. //Иммунология. – 1996. – №1. – с. 3-6
11. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2000.- 768 с.
12. Пинегин Б.В., Андронова Г.М., Хаитов З.М. // Практ. врач. – 1996. - №3. – С. 13-15
13. Прямкова Ю.В. //Аллергология. – 2001. - №4. – С.23-28
14. Слуквин И.И., Чернышев В.П., Бондаренко Г.И.// Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья. – М., 1992. – С. 184-189
15. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.Н., Сухих Г.Т. //Вестн. Рос. Ассоц. Акуш.-гинек. – 1999. - №3. – С.37-45
16. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С.– СПб.: Наука. – 2000. – 231 с.
17. Фрейдлин И.С. // Тихоокеан. мед. журн. – 1999. - №3. – С. 13-19
18. Чернышев В.П., Теличкун С.В.//Иммунол. аспекты репродуктив. здоровья. – М., 1992. – С. 163-169
19. Ширшев С.В. // Успехи соврем. биол. – 2002. – Т.122. – С. 594-607
20. Шубич М.Г., Авдеева М.Г. // Арх. пат. – 1997. – Т.59, №2. – С.3-8.
21. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Вакуленко А.Д. //Арх.пат. –1997.– Т.59, №6.–С. 3-9.
22. Ярилин А.А.– М.: Медицина, 1999. – 608 с.
23. Arntzen K.J., Kjollesdal A.M., Halgunset J., Vatten L., Austgulen R. //J. Perinat. Med. – 1998. - 26(1). – p.17-26
24. Barclay C.G., Brannand J.E., Kelly R.W., Calder A.A. //Amer.J.Obstet.Gynec. – 1993. – v.160. – p. 625-632
25. Bona C., Bonilla F. // Harword Acod.Publ., Amsterdam, 1996. – 406 p.
26. Bottomly K. A. //Immunol. Today. – 1988. – vol.9. – p. 268
27. Dale M., Foreman J., Fan T. // Oxford: Blakwell Scientific publication.–1994.–370 p.
28. Eskdale J et al. //PNAS. – 1998. – v.95. – p. 9465-9470
29. Fitch F.W. //Annu. Rev. Immunol. – 1993. – vol.11. – p. 48
30. Foex B.A., Shelly M.P. //J.Accident Emergency Med.–1996.–vol.13, N3.–p. 154-162
31. Hart P.H., Vitti G.F., Burgess D.R. et al. //Proc.Natl.Sci.USA. – 1989. – Vol.86. – P.3803-3807
32. Heikkinen J., Mottonen M., Pulkki K. et al . // Scand. J. Immunol. – 2001. – 53 (3). – p. 310-314
33. Hitti J., Tarczy-Hornoch P., Murphy J., Hillier S.L., Aura J. //Obstet. Gynecol. – 2001. – 98(6). – p. 1080-1088
34. Janeway C.A., Travers P. // Immunobiology. Garland Pablishing Inc.–1997.–vol. 87, N 12. – p. 5051-5060
35. Kelly R.W., Leask R., Caider A.A.. // Lancet. – 1992. – v.339. – p.776-777.
36. Kupferminc M.J., Peaceman A.M., Aderca D., Wallach D. et el. //Am. J. Obstet. Gynecol. – 1995. – 173(3). – 900-905
37. Leonard E.J., Yoshimura T., Nier K. et al.//J. Leukocyte Biol . – 1991 - v.49.–p.258-265.
38. Mosmann T.R., Coffman R.L. //Annu. Rev. Immunol. – 1989. – vol.7. – p. 145
39. Meng et al. .// J.Clin.Invest.-1998. – v. 101. – p. 1462-1467
40. Opsjin S.L., Wathen N.C., Tingulstad S., Wiedswang G. et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. – 1993. – 169(2). – p. 397-404
41. Ronero R., Ceska M., Avila C. et al. Ronero R., Ceska M., Avila C. et al. // Amer. J. Obstet. Gynec. – 1994. – v.165. – p. 813-820
42. Saksela E., Jaattela M. //Int. J. Dev.Biol. – 1989. – 33(1). – p. 173-176
43. Saji F., Samejima Y., Kamiura S., Sawai K., Shimoya K., Kimura T. //J. Reprod. Immunol. – 2000. – 47(2). – p. 185-196
44. Srivastava M.D., Lippes J., Srivastava B.I.. //Am. J. Reprod. Immunol. – 1996. – 36(3). – p. 157-166
45. Spichal I., Trebichavsky I. // Folia Microbiol. – 2001. – 46(4). – p. 345-351
46. Sprenger H. Et al. // J. Biol. Chem. – 1994. – v.269. – p. 11065-11072
47. Street N.E., Mosmann T.R. // FASEB J. – 1991. – vol.5. – p. 171
48. Sukhikh GT, Vanko LV. // Russ. J. Immunol. - 1999. -4(4). P. 312-314
49. Toder V, Fein A, Carp H, Torchinsky A. // J. Assist. Reprod. Genet. - 2003. - 20(2). - Р. 73-81