а) Институт физиологии и биофизики АН РУз (г.Ташкент, Узбекистан)

б) Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю.Юнусова  АН РУз  (г.Ташкент, Узбекистан)

Известно, что патогенез сердечных аритмий прямо связан с нарушением баланса между внутри- и внеклеточными концентрациями ионов Na⁺, К⁺ и Са²⁺ в миокарде, который обусловлен отклонениями в работе ионных каналов и транспортеров, обеспечивающих транспорт этих ионов в кардиомиоцитах [D. M. Bers, 2000; Bassani et al., 1995; L. S. Maier et al., 1997]. Последние десятилетия ознаменовались заметными успехами в области изучения механизмов патогенеза аритмии, создан целый ряд антиаритмических средств для лечения и профилактики нарушений сердечного ритма [D. M. Roden, 2000; D. M. Roden, 2003]. Однако, несмотря на эти достижения, используемые в настоящее время антиаритмические средства в полной мере не отвечают требованиям клинической практики, так как обладают серьезными нежелательными побочными эффектами. В связи с этим разработка нового поколения высокоэффективных антиаритмических средств, лишенных нежелательных побочных эффектов, является актуальной и важной задачей современной фармакологии и кардиологии.

Целью данной работы явилось изучение влияния дитерпеноидного алкалоида дигидроатизана, выделенного из растений рода Аconitum L.[ Б. Т. Салимов и др., 2001] на сократительную активность папиллярной мышцы крысы.

Эксперименты проводились на препаратах папиллярной мышцы (диаметр 0,5-0,8 мм, длина 1-3 мм), выделенных из правого желудочка cердца беспородных белых крыс (200-250 гр.) и помещенных в специальную камеру, перфузируемую физиологическим раствором Кребса. В работе использовали раствор Кребса следующего состава (мМ): NaCl-118; KCl-4,7; CaCl₂-2,5; MgSO₄-1,2; KH₂PO₄-1,1; глюкоза-5,5; NaHCO₃-25, pH-7,4. Растворы оксигенировали карбогеном (О₂-95%, СО₂-5%), при темпратуре 35^оС. Препарат мышцы закрепляли в экспериментальной камере и один конец подсоединяли к штоку датчика натяжения F30 (Hugo Sachs; Германия). Мышцу раздражали с помощью платиновых электродов и стимулятора ЭСЛ-2 импульсами прямоугольной формы частотой 0,1-5 Гц, длительностью 10 мс и амплитудой, превышающей пороговую на 20%. После периода стабилизации (60 мин.) находили длину препарата, при которой мышца развивает максимальное изометрическое напряжение (L_max), и в этих условиях выполняли все эксперименты. Сигнал с датчика натяжения подавался на усилитель и регистрировался с помощью самописца TZ 4620 (Чехословакия). Параллельно после преобразования данные собирались и обрабатывались с помощью компьютерной программы OriginPro 7.0 (OriginLab Corporation; США). При этом амплитуда сократительных ответов выражалась в процентах от максимального ответа и рассчитывалась как среднее для 4-6 различных экспериментов (n = 4-6). Значения Р<0,05 указывают на статистически значимые различия.

Результаты этих экспериментов показывают, что дигидроатизин вызывает снижение амплитуды сокращения во всем диапазоне измеряемых частот (0,1 до 4 Гц). Эффект алкалоида проявлялся на 40 минуте перфузии сердечного препарата и носил дозозависимый характер, и при концентрации 15 мкМ дигидроатизина при  частоте стимуляции 0,5 Гц подавлял силу сокращений на 47,1±2,5% относительно контроля, степень которого возрастала с увеличением его концентрации и достигала максимума при 100 мкМ (54,6±2,3% относительно контроля).

Действие алкалоида дигидроатизина на  сократительную  активность папиллярной мышцы крысы зависело от частоты стимуляции и при его концентрации, равной 100 мкМ, при частоте 4 Гц, он вызывает максимальное снижение силы сокращений мышцы (58,5±2,4%, относительно контроля).

Анализ полученных результатов предполагает наличие двух механизмов действия алкалоида дигидроатизина на сократительную активность миокарда. Один из них, возможно, связан с системами транспорта Na⁺ и/или Са²⁺ через сарколемму. В пользу этого свидетельствует его инотропная активность в области высоких частот стимуляции  (выше 1,0 Гц). Высокая инотропная активность алкалоида в области низких частот свидетельствуют о его влиянии на Са²⁺-высвобождающие функции СР кардиомиоцитов.

Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что отрицательный инотропный эффект дигидроатизина может быть связан с его влиянием на потенциал-зависимые Na⁺- и/или Са²⁺-каналы сарколеммы и нарушением  входа ионов Са²⁺ в кардиомиоциты, а также возможно его виянием на Са²⁺-каналы СР кардиомиоцитов.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РУз ГНТП (ФА-А12-Т068)  и Программы фундаментальных исследований АН РУз (проект ФА-Ф3-Т144).

ЛИТЕРАТУРА

1.      D. M. Bers, Circulation Research.,  87, 275 (2000)

2.      D. M. Roden, Heart, 83 (3), 339 (2000)

3.      D. M. Roden, PACE, 26, 2340 (2003)

4.      J. W. Bassani, W. Yuan, D. M. Bers, Am. J. Physiol., 268, 1313 (1995)

5.      L. S. Maier, B. Pieske, D. G. Allen,  Am. J. Physiol. 273, H1246 (1997) 

6.      Б. Т. Салимов, Ф. Н. Джахангиров, М. С. Юнусов, в Материалах 1-й  Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов», Москва, 2001, с. 513