|
1Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт общей
патологии и патофизиологии РАМН, (г.Москва);
2Инновационный центр
Сколково, Научно-исследовательский
институт атеросклероза (г.Москва);
3ФГУ «Российский кардиологический
научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития России (г.Москва).
Эта статья была опубликована в сборнике научных трудов "Естествознание и гуманизм" с материалами Шестой Международной Телеконференции (24-29 октября 2011 года). Информационная страница сборника.
Резюме
Представлен обзор мутаций генов ядерного
генома человека, ассоциированных с артериальной гипертонией (АГ), как одним из
факторов риска возникновения и развития атеросклероза
и других сопутствующих заболеваний. Рассмотрены взаимоотношения
между генотипом и фенотипом, структура
и частота встречаемости мутаций, регулирующих метаболизм липидов
и углеводов, а также отвечающих за функциональную активность ферментов. Мутации классифицированы по локализации в генах,
указаны ассоциированные с ними патологии и положение в геноме.
Введение
Гипертоническая болезнь - это сложный синдром,
определяющийся как экологическими, так и генетическими факторами. Она
обнаруживается примерно у 25% населения земного шара и считается одной из наиболее
распространенных причин возникновения и развития атеросклероза, заболеваемости
и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Это многофакторное заболевание, и для
выявления его причин требуется глубокое понимание функционирования
физиологических систем, которые способствуют неконтролируемому повышению
кровяного давления [1-2].
Исходя из современных представлений о
физиологических механизмах регуляции кровяного давления, можно выделить группу генов-кандидатов,
нарушение структуры и функционирования которых вносит вклад в патогенез
гипертензии. Главенствующая роль в этом процессе принадлежит группе генов ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы, а именно:
1) гену ангиотензиногена (angiotensinogen; AGT ),
2) гену ангиотензин-превращающего фермента (angiotensin-I converting еnzyme; ACE ),
3) гену ангиотензина II ( angiotensin
II; A-II ),
4) гену ангиотензинового рецептора (angiotensin II type 1 receptor; AT1R ).
В последние годы изучение гипертензии
на молекулярно-генетическом уровне позволило установить принадлежность ряда
других генов в регуляции кровяного давления в организме человека, так как
выявленные в них мутации вносили соответствующие патологические вариации в
изменение нормального кровяного давления [1, 2, 4].
Наследственности уже давно отводят важную роль в
патогенезе гипертонической болезни. К настоящему времени было протестировано
множество полиморфизмов генов-кандидатов для этого заболевания, играющих ту или
иную роль в процессе регуляции кровяного давления [1-4]. В обзоре приводятся
полиморфизмы ядерного генома человека, для которых была показана ассоциация с
развитием артериальной гипертонии (табл.1), а также связанные с ними
биохимические дефекты и сопутствующие заболевания [5-25].
Таблица
1. Ассоциация изменений в генах ядерного генома человека с наличием
артериальной гипертонии.
|
Ген
|
Полиморфизмы,
ассоциированные с гипертонией
|
Биохимическая роль продукта
гена
|
Ссылки
|
|
AGT (ген ангиотензиногена)
|
M235T
T174М
С(-532)T
A(-6)G
|
Белок ангиотензиноген,
предшественник ангиотензина I – один из компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы, которая регулирует кровяное давление и объём крови в организме.
|
[5-8]
|
|
eNOS (ген эндотелиальной синтазы
оксида азота)
|
T(-786)C
4b/4a
G (-894)T
|
Сосудистые эндотелиальные
клетки производят оксид азота (NO), что
способствует регуляции кровяного давления и регионального кровотока.
|
[9-11]
|
|
BMPR2 (ген рецептора костного
морфогенетиче-ского белка типа II)
|
A(-1157)T в экзоне 9
R491Q
|
Ген BMPR2 играет роль в регуляции роста и созревания
(дифференциации) кости и хряща. Рецептор BMPR2 регулирует пролиферацию и апоптоз клетки.
По-видимому, при мутации этого гена или выходе его из строя сосудистые клетки
в малой легочной артерии могут нерегулируемо расти и блокировать кровеносные
сосуды, что приводит к легочной гипертонии.
|
[12-14]
|
|
CORIN
|
Q568P и T555I (мутантные аллели выявлены только у чернокожих)
|
Ген CORIN кодирует натрий-уретический пептид предсердия -
пептидный гормон, секретируемый кардиомиоцитами и являющийся мощным
вазодилататором.
|
[15]
|
|
ATR1 (ген рецептора типа 1
ангиотензина II)
|
A(-1166)C
A (-810)T
|
Ангиотензин — сильный
вазоконстриктор прямого действия. Он сужает артерии и вены, что приводит к
повышению давления. Сосудосуживающая активность ангиотензина II определяется
его взаимодействием с AT1 рецептором.
|
[16-18]
|
|
ACE (ангиотензин-превращающий
фермент, АПФ)
|
G(-2350)A
ACE I/D
|
АПФ катализирует
превращение ангиотензина I в один из
наиболее мощных вазоконстрикторов – ангиотензин II.
|
[19-20]
|
|
ADD1 (альфа-аддуцин)
|
G(-1378)T
|
Замещение триптофана на
глицин в аминокислоте номер 460 (полиморфизм Gly460Trp) альфа-субъединицы
белка цитоскелета аддуцина увеличивает почечную реабсорбцию натрия и может
быть вовлечено в патофизиологию гипертонической болезни.
|
[21-23]
|
|
GNB3 (ген β-3 субъединицы
белка G)
|
C(-825)Т
|
G-белки с четвертичной
структурой, состоящие из трёх субъединиц: альфа(α), бета (β) и гамма (γ)— это
семейство белков, относящихся к ГТФазам, и функционирующих в качестве
вторичных посредников во внутриклеточных сигнальных каскадах.
|
[24-25]
|
Заключение
Одной из наиболее социально значимых патологий, ассоциированных с
мутациями ядерного генома человека, является гипертония. Идентификация генов,
ассоциированных с данным заболеванием, обеспечит механизм классификации гипертонических
фенотипов, позволит создать диагностические маркеры для отдельных пациентов и
семей, которые подвергаются наибольшему риску таких осложнений, как
атеросклероз, инсульт, ишемическая болезнь сердца инфаркт миокарда. Это будет способствовать
созданию новых фармакогенетических препаратов для лечения и предотвращения
развития АГ и сопутствующих заболеваний.
Список литературы:
1. Ward R. Familial aggregation and genetic epidemiology of blood pressure.
In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and
Management. New York: Raven;
1990:811–100.
2.
Schuster H, Wienker TF, Bahring S, Bilgrinturan N, Toka HR, Neitzel H,
Jeschke E, Toka O, Gilbert D, Lowe A, Ott J, Haller H, Luft FC. Severe
autosomal dominant hypertension and brachydactyly in a unique Turkish kindred
maps to human chromosome 12. Nat Genet. 1996;13:98–100.
3.
Innes BA, McLaughlin MC, Kapuscinski MK, Jacob HJ, Harrap SB.
Independent genetic susceptibility to cardiac hypertrophy in inherited
hypertension.Hypertension. 1998;31:741–746.
4.
Г. Уильямс.
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ. From Harrison's
Principles of Internal Medicine. 14-th edition.
5.
Corvol P, Jeunemaitre X. Molecular genetics of human
hypertension: role of angiotensinogen. Endocr Rev. 1997 Oct;18(5):662-77.
6.
Jeunemaitre X, Inoue I, Williams C, Charru A, Tichet
J, Powers M, Sharma AM, Gimenez-Roqueplo AP, Hata A, Corvol P, Lalouel JM.
Haplotypes of angiotensinogen in essential hypertension. Am J Hum Genet. 1997
Jun;60(6):1448-60.
7.
Baker M, Rahman T, Hall D, Avery PJ, Mayosi BM,
Connell JM, Farrall M, Watkins H, Keavney B. The C-532T polymorphism of the
angiotensinogen gene is associated with pulse pressure: a possible explanation
for heterogeneity in genetic association studies of AGT and hypertension. Int J
Epidemiol. 2007 Dec;36(6):1356-62. Epub 2007 Nov 12.
8.
Vasků A, Soucek M, Tschöplová S, Stejskalová A. An
association of BMI with A (-6) G, M235T and T174M polymorphisms in
angiotensinogen gene in essential hypertension. J Hum Hypertens. 2002
Jun;16(6):427-30.
9.
Hyndman ME, Parsons HG, Verma S, Bridge PJ, Edworthy
S, Jones C, Lonn E, Charbonneau F, Anderson TJ. The T-786-->C mutation in
endothelial nitric oxide synthase is associated with hypertension.
Hypertension. 2002 Apr;39(4):919-22.
10.
Nejatizadeh A, Kumar R, Stobdan T, Goyal AK, Sikdar S,
Gupta M, Javed S, Pasha MA. Endothelial nitric oxide synthase gene haplotypes
and circulating nitric oxide levels significantly associate with risk of
essential hypertension. Free Radic Biol Med. 2008 Jun 1;44(11):1912-8. Epub
2008 Feb 20
11.
Wang CJ, Zhao JB, Xu JL, Xiang ZL, Liang CW, Li J.
[Meta-analysis on the association of G894T polymorphism in endothelial nitric
oxide synthase gene and essential hypertension in Chinese population]. Zhonghua
Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2009 Aug;30(8):845-9.
12.
Fu LJ, Zhou AQ, Huang MR, Shen SH, Shen J, Zhang ZF,
Li F. A novel mutation in the BMPR2 gene in familial pulmonary arterial
hypertension. Chin Med J (Engl). 2008 Mar 5;121(5):399-404.
13.
Wong W.P., Knowles J.A., Morse J.H. Comparative
analysis of BMPR2 gene and its mutations in idiopathic pulmonary arterial
hypertension // Chest. – 2005. – Vol. 128(6 Suppl) . – P. 615S.
14.
Portillo K, Santos S, Madrigal I, Blanco I, Paré C,
Borderías L, Peinado VI, Roca J, Milà M, Barberà JA. [Study of the BMPR2 gene
in patients with pulmonary arterial hypertension]. Arch Bronconeumol. 2010
Mar;46(3):129-34. Epub 2010 Jan 21.
15.
Dries DL, Victor RG, Rame JE, Cooper RS, Wu X, Zhu X,
Leonard D, Ho SI, Wu Q, Post W, Drazner MH. Corin gene minor allele defined by
2 missense mutations is common in blacks and associated with high blood
pressure and hypertension. Circulation. 2005 Oct 18;112(16):2403-10. Epub 2005
Oct 10.
16.
Stanković A, Zivkovic M, Glisić S, Alavantić D.
Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension in
Serbian population. Clin Chim Acta. 2003 Jan;327(1-2):181-5.
17.
Wang JL, Li Xue, Hao PP, Feng Xu, Chen YG, Yun Zhang.
Angiotensin II type 1 receptor gene A1166C polymorphism and essential
hypertension in Chinese: a meta-analysis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.
2010 Jun;11(2):127-35. Epub 2010 Mar 11.
18.
Jin W, Liu Y, Sheng HH, Jin L, Shen YY, Hua Q, Lu L,
Yu JD, Huang W. Single nucleotide polymorphisms in promoter of angiotensin II
type 1 receptor gene associated with essential hypertension and coronary heart
disease in Chinese population. Acta Pharmacol Sin. 2003 Nov;24(11):1083-8.
19.
Saeed Mahmood M, Saboohi K, Osman Ali S, Bokhari AM,
Frossard PM. Association of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene G2350A
dimorphism with essential hypertension. J Hum Hypertens. 2003
Oct;17(10):719-23.
20.
Asamoah A, Yanamandra K, Thurmon TF, Richter R, Green
R, Lakin T, Martin C. A deletion in the angiotensin converting enzyme (ACE)
gene is common among African Americans with essential hypertension. Clin Chim
Acta. 1996 Oct 15;254(1):41-6.
21.
Tamaki S, Iwai N, Tsujita Y, Nakamura Y, Kinoshita
M. Polymorphism of alpha-adducin in
Japanese patients with essential hypertension. Hypertens Res. 1998
Mar;21(1):29-32.
22.
Province MA, Arnett DK, Hunt SC, Leiendecker-Foster C,
Eckfeldt JH, Oberman A, Ellison RC, Heiss G, Mockrin SC, Williams RR.
Association between the alpha-adducin gene and hypertension in the HyperGEN
Study. Am J Hypertens. 2000 Jun;13(6
Pt 1):710-8.
23.
Nakamura Y, Tabara Y, Miki T, Tamaki S, Kita Y,
Okamura T, Ueshima H. Both angiotensinogen M235T and alpha-adducin G460W
polymorphisms are associated with hypertension in the Japanese population. J
Hum Hypertens. 2007 Mar;21(3):253-5. Epub 2007 Jan 11.
24.
Benjafield AV, Jeyasingam CL, Nyholt DR, Griffiths
LR, Morris BJ. G-protein beta3 subunit gene (GNB3) variant in causation of
essential hypertension. Hypertension. 1998 Dec;32(6):1094-7.
25.
Dong Y, Zhu H, Sagnella GA, Carter ND, Cook DG,
Cappuccio FP. Association between the C825T polymorphism of the G protein
beta3-subunit gene and hypertension in blacks. Hypertension. 1999
Dec;34(6):1193-6.
|
