¹Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН (г.Москва);

²Инновационный центр Сколково,  Научно-исследовательский институт атеросклероза (г.Москва);

³Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗиСР РАМН (г. Москва).

Эта статья была опубликована в  сборнике научных трудов "Естествознание и гуманизм" с материалами Шестой Международной Телеконференции (24-29 октября 2011 года). Информационная страница сборника. 

Резюме

Настоящий обзор посвящен мутациям генов ядерного генома человека, ассоциированных с инфарктом миокарда (ИМ) и сопутствующими заболеваниями. Данные мутации затрагивают, в основном, сердечно-сосудистую, мышечную и нервную системы и, как правило, характеризуются поздним возникновением клинических проявлений. Проанализирована информация о фенотипических проявлениях и частоте встречаемости мутаций при инфаркте миокарда.

Введение

Инфаркт миокарда (ИМ) - это тяжелое заболевание, характеризующееся гибелью части сократительных клеток миокарда с последующим замещением погибших (некротизированных) клеток грубой соединительной тканью. Гибель клеток происходит в результате продолжающейся ишемии миокарда и развитием необратимых изменений в клетках вследствие нарушения их метаболизма [1, 2].

За последние 20 лет смертность от инфаркта миокарда у мужчин возросла на 60%. Инфаркт значительно помолодел. Сейчас уже не редкость увидеть этот диагноз у тридцатилетних. Пока он, в основном, щадит женщин до 50 лет, однако потом заболеваемость инфарктом у женщин сравнивается с заболеваемостью у мужчин. Инфаркт является одной из основных причин инвалидности, а смертность среди всех заболевших составляет 10-12%. В 95% случаев острого инфаркта миокарда его причиной бывает тромбоз коронарной артерии в области атеросклеротической бляшки [1,3].

Инфаркт миокарда возникает у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), при атеросклерозе, артериальной гипертонии. К факторам риска развития инфаркта миокарда относится курение (т.к. оно вызывает сужение коронарных сосудов сердца и снижает снабжение сердечной мышцы кровью), ожирение, недостаток двигательной активности. Клиническая картина инфаркта миокарда отличается многообразием, что затрудняет постановку правильного диагноза в максимально короткий срок. Человек может ощущать лишь дискомфорт в груди или перебои в работе сердца. В ряде случаев боль вообще отсутствует. Кроме того, встречаются нетипичные случаи инфаркта миокарда, когда заболевание проявляется затруднением дыхания с одышкой или болью в животе. Такие случаи особенно трудны в диагностике.

 По данным В. А. Люсова (2001г.), распространенность инфаркта миокарда составляет около 500 на 100 000 мужчин и 100 на 100 000 женщин. Доказано, что заболеваемость инфаркта миокарда значительно увеличивается с возрастом. Многочисленные клинические исследования говорят о том, что у женщин в возрасте до 60 лет инфаркт миокарда встречается в четыре раза реже и развивается на 10—15 лет позже, чем у мужчин [3].

Ассоциация мутаций ядерного генома с риском возникновения ИМ

Ядерный геном  человека высококонсервативен, однако в нем возникают как наследственные, так и соматические мутации, которые могут привести к различным  патологиям (таб. 1.)

Ген ACE, хромосома 17q23.

Ангиотензин преобразующий фермент (ACE), мембранно-связанный; преобразует ангиотензин I в ангиотензин II и активирует брадикинин через калликреин-кининогенную систему.  Делеция 287 п.н., возникающая в интроне 16, и вызывающая повышение уровня пептидил-депептидазы A, ассоциирована с сахарным диабетом и нарушением функции левого желудочка [4,5].

Ген AGER, хромосома 6p21.3.

Данный ген - член суперсемейства иммуноглобулинов молекул клеточной поверхности, является рецептором для различных молекул, в том числе для амилоидогенной формы сывороточного амилоида А, амилоидного-β белка. Мутация T429C снижает риск возникновения инфаркта миокарда, а другая  мутация этого

гена - T374A снижает риск возникновения ишемического инсульта. Обладает защитным эффектом от атеротромбоза [6-8].

Ген CETP осуществляет передачу этерифицированного гидрофобного холестерина к потенциально атерогенным липопротеидам низкой плотности (ЛПНП) и промежуточным липопротеидам низкой плотности (ПЛНП). Мутация в кодоне 405 экзона 14, с заменой аминокислот Ile405Val, вызывает дисфункцию ЛВП, способствуя развитию ИБС и ИМ [9-11].

Ген eNOS способствует синтезу оксида азота (II), благодаря аминокислоте

L-аргинин из группы ферментов NO-синтазы (NOS). Мутация G1917T является точечной заменой гуанина на тимин в позиции 1917 и вызывает развитие ИМ, спазма коронарных артерий, ИБС, ОИМ. Также 4a/b полиморфизм в интроне 4 влияет на функции эндотелия и на начальные атеросклеротические изменения у пациентов с гипофизарным недостатком гормонов роста. Вызывает ИМ, ИБС, ОИМ. Полиморфизм G894T в экзоне 7 (Glu298Asp) вызывает изменения в синтезе оксида азота (II) и способствует развитию ИМ, ИБС [12-14].

Ген FXIII - является трансглутаминазой, которая циркулирует в плазме гетеротетрамер двух каталитических субъединиц А и двух транспортных субъединиц B. Тромбин-активированный FXIII (FXIIIa) катализирует образование ковалентных связей между гамма-глутамил и эпсилон-лизил остатками на соседние цепи фибрина. G/T замена в экзоне 2A-субъединицы гена FXIII - замена лейцина на валин в положении аминокислоты 34. Данный вариант (Leu34) влияет на FXIII   трансглютаминазную активность; гомозиготы по нему ассоциированы с высокой активностью фермента; гетерозиготы обладают промежуточной активностью фермента. Замена G на T является причиной  возникновения сосудистого тромбоза, ИБС [15-16].

Ген гемохроматоза (HFE) локализован на коротком плече хромосомы  6. Данный ген кодирует мембранный белок, во многом похожий по своим свойствам на белки основного комплекса гистосовместимости – HLA. Предполагается, что белок HFE регулирует метаболизм железа благодаря своей способности тесно связываться с  рецептором трансферрина и, таким образом,  изменяя сродство рецептора к несущему железо трансферрину. Точечная замена   845A (C282Y), замена тирозина на цистеин в аминокислоте 282 в соответствующем HFE белке, связана с повышенным содержанием железа в печени, сердце и других органах.  Гетерозиготы по ней имеют повышенное содержание  сыворотки ферритина,  насыщение железом сыворотки трансферрина. Ассоциирована с циррозом печени, остановкой сердца, КМ, СД, ИМ [17].

Ген GNB3 . Продукт гена GNB3 - G-белок, представляет собой гетеротример, состоящий из трех субъединиц: а, b, g. G-белки экспрессируются во всех клетках человека и вовлекаются в передачу информации от рецептора к внутриклеточным исполнительным системам. Полиморфизм С825Т связан с повышением активности сигнальных путей многих гормонов (таких как инсулин и нейротрансмиттеры). В сердечно-сосудистой системе этот полиморфизм влияет на реактивность сосудов и клеточный рост кардиомиоцитов. Патологический вариант аллеля оказался связан с ожирением, инфарктом миокарда и гипертонией. Замена С на Т в положении 825 в гене GNB3, который кодирует β3-субъединицу G-белка, сопровождается альтернативным сплайсингом, что приводит к укороченному варианту 9-го экзона. Вызывает гипертензию, ишемию миокарда, ИМ [18].

Ген GP1a кодирует аминокислотную последовательность альфа-2-субъединицы интегринов – специализированных рецепторов тромбоцитов, за счет которых происходит взаимодействие тромбоцитов с тканевыми белками, обнажаемыми при повреждении стенки сосудов. Полиморфизм С807Т C-> T гена GP1a связан с заменой нуклеотида цитозина на тимин, что приводит к замене аминокислоты в пептидной цепи молекулы альфа-2-субъединицы интегринов. Изменение первичной структуры данной субъединицы вызывает изменение свойств рецепторов. В случае варианта Т полиморфизма С807Т C-> T отмечается увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что может приводить к повышенному риску тромбофилии. Имеющиеся данные позволяют рассматривать вариант Т, как маркер повышенного риска инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний [19].

Ген LPL. Липопротеидная липаза (LPL) - ключевой фермент метаболизма липидов, который является основным компонентом триглицерид-насыщенных хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Липопротеидная липаза играет важную роль в формировании липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Помимо гидролиза триглицеридов плазмы до диглицеридов, LPL также участвует во взаимодействии липопротеидов с клеточными рецепторами. Вариант G полиморфизма Asn291Ser характеризуется повышенным уровнем триглицеридов и пониженным уровнем ЛПВП - холестерина, что приводит к повышению риска развития ИБС и инсультов. Вариант G полиморфизма Ser447X (преждевременный стоп-кодон), наоборот, ассоциирован с благоприятными изменениями липидного состава: пониженным уровнем триглицеридов и повышенным уровнем ЛПВП-холестерина [20]. 

                Ген MEF2A локализован на участке хромосомы 15q26.3. Этот ген является членом семейства myocyte enchancer factor-2 (MEF2). Члены этого семейства транскрипционных факторов связываются с консервативными А-Т богатыми последовательностями ДНК большинства кардиальных мышечных структурных генов. Они экспрессируются в кардиогенных предшественниках и дифференцированных кардиомиоцитах, а также в клонах скелетных и гладкомышечных клеток. Делеция 21п.н.   в экзоне 12 вызывает экспрессию мутантного белка с делецией семи аминокислот, блокирование  проникновения MEF2A  в ядро и  повреждение его транскрипционной активности доминант-негативным механизмом. Ассоциирована с развитием ИМ, ИБС [21].

Ген PCSK9 R46L. Мутации в гене белковой конвертазы субтилизина / кексина типа 9 (PCSK9) связаны с аутосомно-доминантной СГ. Ген расположен на первой хромосоме (1p34.1-P32) и кодирует 666 аминокислот белка, который экспрессируется в печени. Полагают, что PCSK9 вызывает появление СГ в основном за счет сокращения числа ЛПНП рецепторов в клетках печени. Миссенс-мутация,

L- аллель  R46L связана со снижением уровня ЛПНП и риском ишемической болезни сердца и ИМ [22].

SCN5A (LQT3)- a-субъединица гена натриевого канала сердца. Локус LQT3 локализуется на третьей хромосоме человека в позиции 3p21-24. В 1995 году было установлено, что локус LQT3 является геном SCN5A натриевого канала сердца (cardiac sodium channel gene). Ген (SCN5A) экспрессируется в основном в тканях сердца. Кроме того, его экспрессия была зарегистрирована и в клетках мозга – нейронах. Натриевый канал обеспечивает быструю деполяризацию вентикулярных миоцитов, а также проводит ток на стадии плато во время действия потенциала. Гальванический натриевый канал представляет собой мультимерную структуру, состоящую из большой гликозилированной альфа-субъединицы и одной или двух малых бета-субъединиц [23].

Ген протромбина. Протромбин (коагуляционный фактор II или F2) является одним из главных компонентов системы свертываемости крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков.  Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме. Гетерозиготными носителями гена являются 2-3% представителей европейской расы. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Способствует развтитю ИМ и ИБС [24].

Таблица 1. Мутации ядерного генома человека, вызывающие развитие инфаркта миокарда

Список сокращений, использованных в таблице:

ИБС – ишемическая болезнь сердца;

КМ – кардиомиопатия;

ОИМ – острый инфаркт миокарда;

СГ – семейная гиперхолистеринемия;

СД – сахарный диабет

Заключение

Среди заболеваний, ассоциированных с мутациями ядерного генома человека, одной из наиболее социально значимых патологий является инфаркт миокарда.

Скрининг мутаций ядерного генома, ассоциированных с ИМ, является актуальным для раннего и своевременного диагностирования  данного заболевания в целях предотвращения осложнений, опасных для здоровья и жизни людей.

Список литературы:

 1.               Sleight P. Medical interventions in acute myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S113-9. 

2.                Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti S, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med. Aug 27 2009;361(9):858-67. 

3.               Garas S et al; Myocardial Infarction, eMedicine, Jan 2010

4.               Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, et al: An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. Journal of Clinical Investigation 1990, 86:1343-1346.

5.               Danser AHJ, Schalekamp MADH, Bax WA, Van den Brink AM, Saxena PR, Riegger GAJ, et al: Angiotensin-converting enzyme in the human heart: Effect of the deletion/insertion polymorphism. Circulation 1995, 92:1387-1388.

6.               Chavakis T, Bierhaus A, Nawroth PP. Rage (receptor for advanced glycation end products): a central player in the inflammatory response. Microbes Infect. 2004;6:1219 –1225.

7.               Falcone C, Campo I, Emanuele E, et al. Relationship between the _374t/a rage gene polymorphism and angiographic coronary artery disease. Int J Mol Med. 2004;14:1061–1064.

8.               Robert Y.L. Zee, Jose R. Romero,  Jessica L. Gould, et al. Polymorphisms in the Advanced Glycosylation End Product–Specific Receptor Gene and Risk of Incident Myocardial Infarction or Ischemic Stroke. Stroke 2006;37;1686-1690;

9.               G.K. Andrikopoulos, D.J. Richter, E.W. Needham, et al. Association of the ile405val mutation in cholesteryl ester transfer protein gene with risk of acute myocardial infarction. Heart 2004;90:1336–1337

10.             Inazu A, Brown ML, Hesler CB, et al. Increased high-density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation. N Engl J Med 1990;323:1234–8.

11.            Gudnason V, Kakko S, Nicaud V, et al. Cholesteryl ester transfer protein gene effect on CETP activity and plasma high-density lipoprotein in European populations. Eur J Clin Invest 1999;29:116–28.

12.            Kiyoshi Hibi, Tomoaki Ishigami, Kouichi Tamura, et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphism and Acute Myocardial Infarction. Hypertension 1998;32;521-526

13.            Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. New Engl J Med. 1993;329:2002–2012.

14.            Quyyumi AA, Dakak N, Andrews NP, Husain S, Arora S, Gilligan DM, Panza JA, Cannon RO III. Nitric oxide activity in the human coronary circulation. J Clin Invest. 1995;95:1747–1755.

15.            RENDRIK F. FRANCO, ANTONIO PAZIN-FILHO, MARLI H. TAVELLA, et al. Factor XIII Val34Leu and the risk of myocardial infarction. Haematologica 2000; 85:67-71

16.            Kohler HP, Ariens RA, Whitaker P, Grant PJ. A common coding polymorphism in the FXIII A-subunit gene (FXIII VAL34LEU) affects cross-linking activity. Thromb Haemost 1998; 80:704.

17.             R Surber, H H Sigusch, H Kuehnert, H R Figulla, Haemochromatosis (HFE)  gene C282Y mutation and the risk of coronary artery disease and myocardial infarction: a study in 1279 patients undergoing coronary angiography. Med Genet 2003;40:e58

18.             Christoph K. Naber, Johannes Husing, Ulrich Wolfhard, et al. Interaction of the ACE D Allele and the GNB3 825T Allele in Myocardial Infarction. Hypertension 2000;36;986-989

19.             S. Santoso, T.J. Kunicki, H. Kroll, et al. Association of the Platelet Glycoprotein Ia C807T Gene Polymorphism With Nonfatal Myocardial Infarction in Younger Patients. Blood 1999 93: 2449-2453

20.            Rachel M. Fisher, France May, Rachel E. Peacock, et al. Interaction .of the lipoprotein .lipase asparagine 291  serine mutation with body mass index determines elevated plasma triacylglycerol concentrations: a study in hyperlipidemic subjects, myocardial infarction survivors, and healthy adults. Journal of Lipid Research Volume 36, 1995

21.            Ilaria Guella, MS; Valeria Rimoldi, PhD; Rosanna Asselta, et al. Association and Functional Analyses of MEF2A as a Susceptibility Gene for Premature Myocardial Infarction and Coronary Artery Disease. Circ Cardiovasc Genet 2009;2;165-172

22.             Cohen et al. A PCSK9 Missense Variant Associated with a Reduced Risk of Early-Onset Myocardial Infarction. J Med 2006;354:1264-72.

23.             Antonio Olivaa, Dan Hub, Sami Viskinc, et al. SCN5A Mutation associated with acute myocardial infarction. Leg Med (Tokyo). 2009 April ; 11(Suppl 1): S206.

24.             Robert Y.L. Zee, Jose R. Romero, Jessica L., et al. Polymorphisms in the Advanced Glycosylation End Product–Specific Receptor Gene and Risk of Incident Myocardial Infarction or Ischemic Stroke. Stroke 2006;37;1686-1690