В настоящее время полипатии (множественные болезни) являются типичной характеристикой современного человека, что нашло отражение в концепции синтропий, т. е. этиологически и патогенетически связанных сочетаний болезней. В детском возрасте дебютируют сахарный диабет 1 типа (СД 1), аутоиммунный тиреоидит (АИТ), целиакия (Ц) - аутоиммунные заболевания, связанные с антигенами HLA - системы, которые часто сочетаются с друг с другом. Целиакия - наименее изученное заболевание, основной синдром которого - мальаб-сорбция, приводит к формированию нарушений во всех видах обмена, клиническому полиморфизму, что затрудняет диагностику, ведет к развитию множества дефицитных состояний, сопровождается сложностями адаптации ребенка в обществе, ведет к инвалидности. Целиа-кия наследуется по аутосомно-доминантному типу и является полигенным заболеванием. Выявлена основная ассоциация целиакии с локусами гена главного комплекса гистосовме-стимости, расположенного на 6 хромосоме. Наиболее часто встречающимися ассоциированными с целиакией аллелями являются DQA1*0501, DQB1*0201 и DRB1*04[1,2]. Аутоиммунный тиреоидит, не смотря на длительное бессимптомное течение, приводит к фатальному снижению функции щитовидной железы и требует пожизненной заместительной терапии (Консенсус аутоиммунный тиреоидит 2002, Касаткина Э.П., 2002; Левит И.Д., 1992; Мельниченко Г.А., 2002; Свинарев М.Ю., 1995, 1997; Volpe R., 1990, 1994; Лавин Р., 1999; Naga-taki S., 1990; Farid NR, 1993). Известен определенный спектр генов определяющих развитие аутоиммунных заболеваний, однако не известно какие генетические варианты являются причиной самых распространенных и социально-значимых заболеваний. Начато изучение вклада генов-цитокинов в аутоиммунный воспалительный процесс. В то же время получила широкое распространение теория синтропных генов, определяющих развитие однотипных изменений при различной патологии. В связи с этим изучение генов подверженности к соче-танному течению диабета, целиакии и АИТ может служить ключом к познанию механизмов развития каждого компонента синтропии в отдельности.

Цель работы - изучить иммунологические маркеры заболевания, и вклад генов - модификаторов воспаления в развитие аутоиммунного процесса при целиакии и сочетанных с ней заболеваниях (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1 типа) у детей г. Томска.
Материал и методы: На базе клиники медицинской генетики НИИ медицинской генетики СО РАМН (г. Томск) обследовано 50 детей с целиакией, 148 больных с сахарным диабетом 1 типа, 55 детей с аутоиммунным тиреоидитом. Контрольные группы составили 122 человека русского населения г. Томска без хронических заболеваний.
Методы диагностики целиакии включали 3 последовательных этапа.
На 1 этапе проводили серологические тесты, включающие определение антиаглиадиновых антител (Antigliadin antibody - AGA) классов А и G, используя наборы фирмы «Хема» (Москва). Состояние гуморального иммунитета (уровень сывороточных иммуноглобулинов класса А, G, М) у больных и их родственников изучали с помощью метода радиальной им-мунодиффузии в геле по Манчини [3]. 2 этап включал проведение эндоскопического исследования двенадцатиперстной и тощей кишки со взятием биопсии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и/ или тощей кишки с последующим гистологическим исследованием, а также рентгенологического обследования кишечника с проведением провокационной пробы. Генотипирование осуществляли с помощью ПДРФ-анализа продуктов полимеразной цепной реакции (ПЦР), используя описанную в литературе структуру праймеров и соответствующие ферменты рестрикции (3 этап) [4].

Статистический анализ проводили с применением программ STATISTICA 5.0, Microsoft Excel-97. Тестирование распределения генотипов на равновесие Харди-Вайнберга проводили с помощью точного теста Фишера, сравнение распределения генотипов и частот аллелей - с помощью критерия х с поправкой Иетса на непрерывность. Для оценки ассоциаций полиморфных вариантов генов с патологическим фенотипом рассчитывали относительный риск (RR) по формуле: RR=ad/bc, где а - частота анализируемого аллеля у больных; b - частота анализируемого аллеля в контрольной выборке; c и d - суммарная частота остальных аллелей у больных и в контроле соответственно. RR = 1 рассматривали как отсутствие ассоциации, RR > 1 - как положительную ассоциацию ("фактор риска") и RR < 1 - как отрицательную ассоциацию аллеля с заболеванием.
Результаты: Под наблюдением находилось 50 детей с подтвержденным диагнозом це-лиакия. Типичная форма была диагностирована у 27 детей, у 23 больных - атипичная форма заболевания в возрасте от 9 мес. до 19 лет. Заболевание одинаково часто встречалось как у мальчиков (24 человека), так и у девочек (26 человек). В дальнейшем были обследованы больные с аутоиммунными заболеваниями, составляющими группу повышенного риска. Из 92 больных СД 1 типа AGA были повышены у 18% обследованных, причем за счет AGA A, среднее значение их составило 43,2±6,2 Ед/мл. Диагноз был подтвержден у 2 пациентов. Среди пациентов с АИТ (55 человек) повышенные значения выявлены у 21%, за счет AGA G, среднее значение 68,4±15,1 Ед/мл. Антитела к тиреопероксидазе выявлены у 24% больных с сахарным диабетом и 15% больных с целиакией.

Гипергаммаглобулинемия класса G выявлена у детей с аутоиммунным тиреоидитом, це-лиакией и сахарным диабетом.
Изучение ряда полиморфных вариантов генов ответственных за иммунитет (+ 3953 A1/A2 гена il1b, полиморфизма vntr гена il1rn, g /с з'-utr полиморфизм гена IL4, полиморфизм i50v гена il4ra) показало, что все изучаемые полиморфизмы выше указанных генов, кроме полиморфизма vntr гена il1rn, не связаны с заболеванием. Анализ методом случай контроль (больные - контрольная выборка), показал наличие статистически значимой ассоциации только для полиморфизма vntr антагониста рецептора интерлейкина 1Р (IL1Rq) с целиакией, RR = 2,04 (р=0,044), с сахарным диабетом RR = 1,34 (р=0,044), с аутоиммунным тиреоидитом RR = 1,71 (р=0,98 ).Кроме этого при сахарном диабете получена ассоциация с полиморфизмом + 3953 A1/A2 гена il1b (таблица). Таким образом, возможно, что аутоиммунный воспалительный процесс при целиакии, сахарном диабете, аутоиммунном тиреоиди-те связан с VNTR полиморфизмом рецепторного антагониста интерлейкина 1Р, выполняющего функцию специфического блокатора биологического действия данного интерлейкина.

Полученная ассоциация свидетельствует о перспективности исследований вклада генов -интерлейкинов в развитие заболеваний и их клинических признаков. Достаточно обоснованными выглядят и перспективы практического применения подобных исследований. В первую очередь, на основании генотипирования лиц из групп риска, возможно более точное предсказание возникновения и течения заболевания.