Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра патологической анатомии,  Городская клиническая больница № 33 им. проф. А.А.Остроумова, Москва.

Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Естествознание и гуманизм» (2005 год, Том 2, выпуск 5), под редакцией проф., д.б.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника

   По данным мировой статистики опухоли шейки матки (ШМ) занимают по частоте второе место среди новообразований у женщин. Среди злокачественных опухолей ШМ превалирует плоскоклеточный рак. Заболеваемость этой формой рака значительно снизилась благодаря цитологическим скриннинговым программам, однако среди женщин старше 45 лет она остается на прежнем уровне, а в некоторых странах Восточной Европы даже растет. В настоящее время большинству больных раком ШМ  проводится лучевая терапия. Она может являться как самостоятельным методом лечения, так и входить в состав комбинированной терапии. На ранних стадиях рака ШМ радиотерапия также эффективна, как и хирургическое вмешательство, но при этом побочные эффекты более тяжелые, поэтому проведение лучевой терапии должно быть строго обоснованным. Клиническими факторами, влияющими на прогноз при инвазивном раке ШМ, являются возраст пациенток, глубина инвазии, наличие или отсутствие опухолевых эмболов в сосудах, форма опухолевых структур и четкость границ роста опухоли.
При анализе прогностической ценности гистологического типа опухоли в большинстве случаев подчеркивается различие в прогнозе между плоскоклеточным, железистым и низкодифференцированным раком (при аденокарциноме и железисто-плоскоклеточном раке прогноз хуже, чем при плоскоклеточном). По поводу значимости деления плоскоклеточного рака на высоко- и умереннодифференцированный  и, связанную с этим эффективность лучевой терапии, имеются различные мнения. Так, А.Г.Косников и соавт. (1998) считают, что деление плоскоклеточного рака на высоко- и умереннодифференцированный весьма сомнительно в отношении прогностической ценности при проведении лучевой терапии. Е.П. Фалилеева и соавт. (1970) считают, что зависимость между степенью дифференцировки рака ШМ и его радиочувствительностью наблюдается не всегда, но Е.П. Лушников (1977) доказал, что опухоли с высокой степенью анаплазии более чувствительны к лучевому воздействию. В ряде работ показано, что в процессе лучевой терапии происходит повышение степени дифференцировки опухоли, что является одним из проявлений лучевого патоморфоза. В частности, появляются признаки ороговения в опухолях, которые до облучения были верифицированы как низкодифференцированный рак. Выраженность кератинизации по мнению Т.Н. Гудцковой (2001) является прогностическим фактором при лечении рака ШМ, так как при увеличении ороговения на 50% и более после лучевой и химиотерапии можно ожидать 5-летнюю выживаемость независимо от исходной степени дифференцировки опухоли. К настоящему времени доказана гистогенетическая неоднородность плоскоклеточного рака ШМ. Иммуногистохимически выделяют два  его типа: эктоцервикальный и резервноклеточный, которые отличаются как по клиническому течению, так и по степени радиочувствительности.
Целью работы явилось иммуноморфологическое исследование особенностей экспрессии антигенов р53, c-erbB2, bax, Bcl-2 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) при лучевом патоморфозе разных гистологических вариантов рака ШМ и выявление корреляции экспрессии этих маркеров с радиочувствительностью опухолей и прогнозом заболевания.
Были изучены 34 наблюдения рака ШМ различного гистологического строения и стадии опухолевой прогрессии до и после проведения лучевой терапии у женщин в возрасте от 37 до 56 лет (биопсийный и операционный материал). Иммуноморфологическое исследование проводили, используя стандартный иммунопероксидазный метод с общепринятыми контролями (применяли реактивы фирм NOVOCASTRA и DAKO).
Результаты исследования показали, что сверхэкспрессия гена р53 или появление мутантной формы белка р53 характерны для опухолей с минимальными признаками лучевого патоморфоза и являются неблагоприятными прогностическими факторами. По данным литературы, к этой же группе маркеров относится клеточный онкоген c-myc, являющийся ядерным фактором транскрипции, избыточная экспрессия его способствует развитию рака ШМ, устойчивого к лучевой терапии. Перспективно также исследование экспрессии антигенов р73 и Ku80 (последний - продукт гена XRCC5). В ряде работ было ранее продемонстрировано, что выраженная экспрессия р73 и, напротив, низкая экспрессия Ku80 являются признаками радиочувствительности рака ШМ и наблюдаются при выраженном лучевом патоморфозе опухоли. Доказана лучшая выживаемость у Ku80-негативных пациентов по сравнению с Ku80-позитивными.
Результаты исследования экспрессии онкогена с-erbB2 показали, что выраженность его экспрессии коррелировала с радиорезистентностью опухоли и плохой выживаемостью больных. Онкоген с-erbB2 кодирует синтез онкобелков, обладающих тирозинкиназной активностью и выполняющих функции, аналогичные рецепторам к эпидермоидному фактору роста (EGFR).
Апоптоз – одна из причин гибели клеток при лучевом патоморфозе рака ШМ. Определение индекса апоптоза используют в качестве прогностического фактора как ближайших, так и отдаленных результатов лучевой терапии. У пациентов со слабо выраженным апоптозом клеток рака ШМ лучевая терапия малоэффективна, а выживаемость низкая. Было показано, что прогностическая ценность индекса апоптоза для контроля эффективности лучевой терапии и прогнозирования выживаемости  не зависит от размеров опухоли и стадии ее прогрессии. Белкам bax и Bcl-2  принадлежит важная роль в регуляции апоптоза, в т.ч., вызванном лучевой терапией. Известно, что высокая степень экспрессии клетками опухоли белка Bid (белок из семейства Bcl-2, играет важную роль в регуляции процессов апоптоза, объединяет и интегрирует сигналы для митохондрий) свидетельствует о незначительном эффекте от лучевой терапии и является неблагоприятным фактором прогноза  исхода заболевания, особенно у молодых женщин при раке ШМ без метастазов.
Проведенное исследование показало наличие положительной корреляции между степенью лучевого патоморфоза и хорошим прогнозом при раке ШМ и экспрессией  bax-протеина (индуктор апоптоза), а отрицательной – с экспрессией Bcl-2 (ингибитор апоптоза).
Проведено также исследование экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который является фактором прогнозирования эффекта от лучевой терапии при поздних стадиях рака ШМ. Выявлено, что высокий уровень экспрессии VEGF был неблагоприятным прогностическим признаком. Не отмечена корреляция между экспрессией VEGF и стадией болезни или дифференцировкой опухоли. Определение экспрессии VEGF может быть рекомендовано как один из критериев идентификации пациентов с высоким риском неэффективности лучевой терапии рака ШМ.
Таким образом, проведенное иммуноморфологическое исследование особенностей экспрессии антигенов р53, c-erbB2, bax, Bcl-2 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) при лучевом патоморфозе разных гистологических вариантов рака ШМ показало, что выраженным лучевым патоморфозом, высокой радиочувствительностью и благоприятным прогнозом при лучевой терапии, независимо от гистологического варианта строения, отличаются опухоли с низкой экспрессией р53, VEGF, bax и высокой - c-erbB2 и Bcl-2.