|
НИИ МГ ТНЦ СО РАМН, ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (г. Томск)
Эта работа опубликована в сборнике "Науки о человеке": материалы VIII конгресса молодых ученых и специалистов / Под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. – Томск: СибГМУ. – 2007. – 273 с.
Скачать сборник целиком
Гипертрофия сердца и сердечная недостаточность характеризуются существенным репро-граммированием генетической экспрессии в кардиомиоцитах. Биомеханический стресс индуцирует реэкспрессию эмбриональной генетической программы, в этот процесс вовлекается множество сигнальных путей, важное значение в формировании ремоделирования сердца играют транскрипционный фактор GATA-связывающий белок 4 и ядерный фактор активированных T-клеток (NF-AT4).
Способность GATA4 взаимодействовать в ядре с NF-AT4 и совместно усиливать экспрессию сердечных генов показал Molkentin с соавт [1]. В ответ на действие различных факторов роста кардиомиоциты увеличивают уровень цитоплазматического Ca2+, который, в свою очередь, активирует кальцинеурин-Ca2+/кальмодулинзависимую протеиновую фосфатазу - каль-цинеурин. Кальцинеурин дефосфорилирует цитоплазматический фактор NFAT4, в результате чего он приобретает способность транслоцироваться в ядро и взаимодействовать с фактором транскрипции типа цинковых пальцев GATA4, это приводит к активации транскрипции различных структурных и регуляторных генов.
Так как кальцинеуриновый сигнальный путь, вероятно, играет важную роль в развитии сердечной гипертрофии, представляет интерес изучение взаимосвязи полиморфных вариантов генов GATA4 и NFATC4 с эхокардиографическими (ЭхоКГ) параметрами. В настоящее время существует всего два исследования, посвященных изучению роли генетического полиморфизма в генах сигнального пути кальцинурина при развитии гипертрофии сердца и дилатационной кардиомиопатии [2]. В задачи настоящего исследования входило изучение ассоциации полиморфных вариантов A160G гена NFATC4 и -128/in4C, -131/in4A гена GATA4 с ЭхоКГ параметрами в выборке здоровых жителей г. Томска.
Материалы и методы. В исследование включено 198 здоровых в отношении сердечнососудистой системы жителей г. Томска. Пациенты обследованы на базе Сибирского государственного медицинского университета. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови стандартным методом, амплифицировали фрагменты генов NFATC4 и GATA4, содержащие изучаемые полиморфные варианты. Генотипы определяли посредством рестрикционного анализа. Статистическая обработка включала тест на равновесие Харди-Вайнберга, определение частот аллелей и генотипов, однофакторный дисперсионный анализ.
Результаты и обсуждение. Распределение генотипов по всем трем изученным полиморфным вариантам соответствовало ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга. Частота аллеля С полиморфизма A160G гена NFATC4 в исследуемой выборке составила 60%, что совпадает с частотой этого аллеля зафиксированной у европейцев по данным Международного проекта HapMap (63%); в Китае частота аллеля С составляет 8%, в Японии - 23%, Нигерии - 4%. Частота аллеля T полиморфизма C/T в позиции -128 интрона 4 гена GATA4 составила 37%, в то время как в европейской популяции 41% по данным Poirer [2]; частота полиморфизма A-131/in4G составила 8,1%.
Специфическая активация кальцинеурина и его нисходящего эффектора NF-AT4 является достаточным фактором для индукции развития гипертрофического ответа миокарда у мышей [1]. Результаты Benjamin с соавт. в опытах на трансгенных мышах показали, что «патологическую» гипертрофию, в отличие от физиологического гипертрофического роста миокарда регулируют различные сигнальные пути, при этом кальцинуриновый сигнальный путь является специфическим для малоадаптивной гипертрофии и сердечной недостаточности.
Для исследования ассоциации полиморфных вариантов с ЭхоКГ параметрами проводили сравнение средних значений показателей (толщиной стенок ЛЖ, конечным диастолическим размером, массой миокарда ЛЖ, индексом ГЛЖ) у пациентов с разными генотипами. Одно-факторный дисперсионный анализ не выявил ассоциации A160G гена NFATC4 с параметрами сердца ни у мужчин, ни у женщин (данные не представлены). Однако в исследовании Poirier с соавт. замена Glu/Ala в позиции 160 гена NFATC4 была ассоциирована с массой миокарда левого желудочка и толщиной стенок [2]. Аллель С встречался реже у больных с дилатаци-онной кардиомиопатией, чем в контрольной группе.
GATA4 - критический регулятор развития сердца у человека, показано, что мутации гена GATA4 могут являться причиной врожденных пороков развития сердца. Последние данные убедительно свидетельствуют, что GATA4 участвует в поддержании нормального сердечного ремоделирования и процессах программированной клеточной гибели [3]. В нашем исследовании не выявлено взаимосвязи полиморфных вариантов 128/ in4C, -131/in4A гена GATA4 с ЭхоКГ параметрами у здоровых индивидуумов.
Список литературы:
1. Molkentin J.D., Lu J.-R., Antos C. et al. A calcineurin-dependet transcriptional pathway for cardiac hypertrophy//Europ. J.Hum.Genet.2003.V.93.P.215-288.
2. Poirier O., Nucaud V., McDonagh T et al. Polymorphisms of genes o the cardiac hypertrophy // Europ.J.Human. Genet. 2003. V. 11.P.659-664.
3. Perrino C., Rockman HA. GATA4 and the two sides of gene expression reprogramming // Circ Res. 2006 V. 98(6).P.715-6.
|
